一种苯并噁唑衍生物其制备方法和应用技术

技术编号:19383591 阅读:4 留言:0更新日期:2018-11-10 00:09
本发明专利技术提供了一种苯并噁唑衍生物其制备方法和应用,所述苯并噁唑衍生物为5‑甲基苯并噁唑‑2‑苯基‑苯甲酰胺,其结构式如下:

Benzoxazole derivative, preparation method and application thereof

The invention provides a benzoxazole derivative and its preparation method and application. The benzoxazole derivative is 5 methyl benzoxazole 2 phenyl benzamide. The structure of the benzoxazole derivative is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种苯并噁唑衍生物其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药
,尤其是涉及一种苯并噁唑衍生物其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是全球的主要疾病负担,每年约发生新病例1100万;全球最常见的癌症发病为肺癌、乳腺癌和结直肠癌,最常见的癌症死亡为肺癌、胃癌和肝癌。中国癌症发病占全球的20.3%,每年新发病例超过220万,最常见的癌症男性为:肺癌、胃癌、肝癌、食管癌,女性为:乳腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌。全球癌症发病总体呈上升趋势,显著上升的癌症有肺癌、乳腺癌、结直肠癌;显著下降的癌症有胃癌、宫颈癌。癌症的主要危险因素包括烟草、酒精、病毒与感染、放射与辐射、膳食与营养、环境暴露、遗传易感性等。烟草和酒精消费的增加以及现代生活方式对于肺癌、消化道癌症、乳腺癌的影响正在加剧,饮食和营养水平的提高导致了胃癌和食道癌的下降。因此,通过合成新型化合物和发现新的蛋白作用靶点寻找新的安全有效的抗癌药物是目前有效的重要方法。Sirtuin蛋白家族是一类在进化过程中非常保守的蛋白酶。该家族中首先被发现并研究的酵母的Sir2蛋白,研究证明Sirt2被视为直接连接生物代谢状态与寿命的关键分子。而且在哺乳动物中SIRT1与Sir2的同源性最高。SIRT1广泛表达于哺乳动物组织中,SIRT1的活性和表达受到抑癌因子-肿瘤高甲基化基因1(HIC1)、乳腺癌缺失因子1(DBC1)以及E2F1等的抑制。抑制SIRT1可诱使肿瘤细胞生长停滞,并在不影响正常细胞的情况下促进肿瘤细胞凋亡。因此,SIRT1可能是一种潜在的抗肿瘤药物靶点。苯并噁唑类化合物具有许多独特的化学和物理性质,有着其他化合物不可替代的作用被广泛用于制药、材料、荧光增白等方面。苯并噁唑类化合物是一类重要的医药中间体,这类化合物具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性。
技术实现思路
有鉴于此,本专利技术旨在提出一种苯并噁唑衍生物其制备方法和应用,该苯并噁唑衍生物可应用于制备抗癌候选药物。为达到上述目的,本专利技术的技术方案是这样实现的:一种苯并噁唑衍生物,所述苯并噁唑衍生物为5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺,其结构式如下:上述苯并噁唑衍生物在制备沉默信息调节因子Sir2抑制剂的应用。上述苯并噁唑衍生物在制备果蝇体内SOD、Cu-Zn-SOD、MDA、CAT及相关基因的表达调控剂应用。上述苯并噁唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗癌症药物中的应用。进一步的,所述癌症为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌,乳腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌。上述苯并噁唑衍生物的制备方法,包括如下步骤:(1)制备5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺;(2)制备5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺。进一步的,所述步骤(1)5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺的制备方法包括如下步骤:a、向反应容器中加入4-甲基邻氨基苯酚、间氨基苯甲酸,然后搅拌均匀,然后放入强力转子,最后加入多聚磷酸,置于油浴锅内加热回流,开始加热时,设置温度为110℃,待转子开始很缓慢转动时,再慢慢升高温度至180℃,持续回流反应5h,TLC薄层监测至反应结束;b、向10%NaOH的水溶液中加入NaHCO3,均匀搅拌,使其完全溶解制得混合溶液;在1L烧杯内加入400ml10%NaOH的水溶液,然后加入9g(10.7mmol)c、将反应液趁热缓缓倒入混合溶液中,边倒反应液边加入冰块降低体系的温度,最后将体系的PH调到8~9,产生沉淀,用布氏漏斗抽滤,然后将得到的固体小圆饼捣碎,放入真空干燥箱进行干燥。待干燥完毕,再将干燥好的固体粉末溶于乙酸乙酯,过滤掉不溶物,蒸干乙酸乙酯,采用干法装柱,过硅胶柱分离纯化,用乙酸乙酯与石油醚的混合体系进行洗脱,减压浓缩除去溶剂,得到母核5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺。进一步的,上述步骤a中使用的4-甲基邻氨基苯酚、间氨基苯甲酸、多聚磷酸的摩尔比为91.7:100.9:32.5。进一步的,上述步骤b中NaHCO3的添加量为每400ml10%NaOH的水溶液添加10.7mmol的NaHCO3。进一步的,所述步骤(2)5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺的制备方法包括如下步骤:向反应容器中加入无水乙腈、苯甲酸,搅拌溶解后,依次向其中加入对甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶,搅拌10min后,加入5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺,搅拌均匀后,在40℃条件下回流反应4h,TLC薄层监测反应至结束,反应结束后,在瓶内产生白色沉淀,过滤,TLC薄层监测滤液,滤液成分多为原料,将白色沉淀翻入真空干燥箱进行干燥,得到白色固体,即为5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺。进一步的,所述无水乙醇的添加量为20ml,所述苯甲酸、对甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的添加量依次为1.8mmol、1.8mmol、2.7mmol、0.25mmol。相对于现有技术,本专利技术所述的苯并噁唑衍生物其制备方法和应用具有以下优势:本专利技术所述的苯并噁唑衍生物其制备方法和应用基于酵母SIR2与哺乳动物SIRT1的高度同源,证明苯并噁唑衍生物能抑制酵母菌的生长,抑制其代谢生长;并能显著降低果蝇体内SOD、Cu-ZnSOD、MDA、CAT和蛋白浓度,影响SIRT1极其相关基因的表达,明显抑制SIRT1,可以作为SIRT1抑制剂抑制癌细胞的生长。附图说明图1为本专利技术化合物(5-甲基苯并噁唑-2-苯基)-苯甲酰胺的合成路线示意图;图2为本专利技术实施例1中(5-甲基苯并噁唑-2-苯基)-3’-胺核磁共振氢谱分析图;图3为本专利技术实施例1中化合物5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺核磁共振氢谱分析图;图4为本专利技术化合物5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺对BY4743酵母菌生长活性的影像图;图5为本专利技术化合物5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺对BY4743酵母菌生长曲线斜率的比较图;图6为本专利技术化合物5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺对果蝇体内SOD、Cu-Zn-SOD、CAT、MDA活性比较图:图6-1为化合物对果蝇体内SOD活性的影响图;图6-2为化合物对果蝇体内Cu-Zn-SOD活性的影响图;图6-3为化合物对果蝇体内CAT活性的影响图;图6-4为化合物对果蝇体内MDA活性的影响图;图7为本专利技术化合物5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺对果蝇体内CAT、MTH、Cu-Zn-SOD、Mn-SOD基因mRNA的表达量比较图;图7-1为化合物对果蝇体内CAT基因mRNA相对表达量影响图;图7-2为化合物对果蝇体内MTH基因mRNA相对表达量影响图图7-3为化合物对果蝇体内Cu-Zn-SOD基因mRNA相对表达量影响图图7-4为化合物对果蝇体内Mn-SOD基因mRNA相对表达量影响图。具体实施方式除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下面结合实施例及附图来详细说明本专利技术。实施例1:一种苯并噁唑衍生物及其制备方法,步骤如下:1、制备5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺取100ml单口反应瓶,加入91.7mmol4-甲基邻氨基苯酚、100.9mmol间氨基苯甲酸,然后用玻璃棒搅拌均匀,然后放入本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种苯并噁唑衍生物,其特征在于:所述苯并噁唑衍生物为5‑甲基苯并噁唑‑2‑苯基‑苯甲酰胺,其结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种苯并噁唑衍生物,其特征在于:所述苯并噁唑衍生物为5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺,其结构式如下:2.如权利要求1所述的苯并噁唑衍生物在制备沉默信息调节因子Sir2抑制剂的应用。3.如权利要求1所述的苯并噁唑衍生物在制备果蝇体内SOD、Cu-Zn-SOD、MDA、CAT及相关基因的表达调控剂应用。4.如权利要求1所述的苯并噁唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗癌症药物中的应用。5.根据权利要求4所述的苯并噁唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗癌症药物中的应用,其特征在于:所述癌症为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌,乳腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌。6.一种权利要求1所述的苯并噁唑衍生物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)制备5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺;(2)制备5-甲基苯并噁唑-2-苯基-苯甲酰胺。7.根据权利要求6所述的苯并噁唑衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)5-甲基苯并噁唑-2-苯基-3’-胺的制备方法包括如下步骤:a、向反应容器中加入4-甲基邻氨基苯酚、间氨基苯甲酸,然后搅拌均匀,然后放入强力转子,最后加入多聚磷酸,置于油浴锅内加热回流,开始加热时,设置温度为110℃,待转子开始很缓慢转动时,再慢慢升高温度至180℃,持续回流反应5h,TLC薄层监测至反应结束;b、向10%NaOH的水溶液中加入NaHCO3,均匀搅拌,使其完全溶解制得混合溶液;c、将反应液趁热缓缓倒入混合溶液中,边倒反应液边加入冰块降低体系的温度,最后将体系的PH调到8~9,...

【专利技术属性】
技术研发人员:於兵花尔并
申请(专利权)人:天津安浩生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:天津,12

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