一种乙二醇类化合物的制备方法技术

技术编号:19383583 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:09
本发明专利技术提供了一种乙二醇类化合物及其制备方法,制备方法路线短,产率高,操作简单。化合物Ⅷ和Ⅸ作为制备本发明专利技术乙二醇类化合物的中间体,由化合物Ⅷ和Ⅸ为中间体制备得到的乙二醇类化合物,产率高,纯度高,适于工业化生产。

A method for preparing ethylene glycol compounds

The invention provides an ethylene glycol compound and a preparation method thereof. The preparation method has short route, high yield and simple operation. Compounds_and_are used as intermediates for the preparation of ethylene glycol compounds of the present invention. The ethylene glycol compounds prepared from compounds_and_are of high yield and purity, and are suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种乙二醇类化合物的制备方法
本专利技术属于药物化学制备领域,具体涉及到一种乙二醇类化合物制备方法。
技术介绍
前列腺素I2(PGI2)是脂类中类花生酸家族中的一个成员,是血栓素的对抗剂,它的合成减少可促进血栓形成。激动PGI2受体(IP受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。IP受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(PAH),与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。目前PGI2类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题,针对内源性PGI2类化合物的问题,目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性PGI2类结构的IP受体激动剂,结构式如下。其中,NipponShinyaku和Actelion共同开发的已上市药物Selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的IP受体激动剂,其活性代谢物为MRE-269;处于临床二期的化合物FK-788(由Astellas公司开发)和Ralinepag(由Arena公司开发);处于临床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司开发)和Ono-1301(由Ono公司开发)。上述结构中,有两个化合物属于乙二醇链类IP受体激动剂,一个为Selexipag,另一个为QCC-374。专利CN1516690A公开了化合物Selexipag及其代谢活性化合物MRE-269,还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性;专利CN103097385A公开了化合物QCC-374,通过采用PerkinElmerAlphaScreen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了该化合物对IP受体的活性。专利WO2018019296公开了氨基吡嗪乙二醇链类IP受体激动剂,本专利技术是在此基础上通过对母核进行替换,得到的具有苯并吡嗪乙二醇类的IP受体激动剂,本专利技术提供了该新型结构的IP受体激动剂的制备方法。
技术实现思路
本专利专利技术化合物Ⅰ,还未在现有文献或专利中公开过,是基于长期大量筛选工作发现的一个新型IP受体激动剂,因此对其制备方法进行了研究。本专利技术设计了化合物Ⅰ的合成路线,并考察了各步骤的反应条件。本专利技术提供了结构式为Ⅰ的IP受体激动剂的制备方法,包括以下步骤:步骤(3)化合物Ⅴ与中间体化合物Ⅹ发生取代反应制得化合物Ⅷ;步骤(4)化合物Ⅷ与溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯发生取代反应后制得化合物Ⅸ;步骤(5)化合物Ⅸ脱叔丁基后制得化合物Ⅰ;其中R为异丙基或苄基,R1为溴或氯,其中R2为氯或溴。当R为异丙基时,化合物Ⅰ-1,X-1结构式如下式:当R为苄基时,化合物I-2,X-2结构式如下式:进一步地,化合物I的制备方法包括如下步骤:步骤(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在130~190℃下反应8~24h,得到化合物Ⅷ;步骤(4)化合物Ⅷ溶于反应溶剂中,加入碱,后滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯,得到化合物Ⅸ;步骤(5)化合物Ⅸ溶于反应溶剂中,加入碱,反应得到化合物Ⅰ。进一步地,步骤(3)中化合物Ⅴ和化合物Ⅹ的摩尔比为1:1-5,优选为1:2-4,反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮;步骤(4)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠,反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯,反应温度为室温至60℃,化合物VIII和反应溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:2-15,优选为1:3-7;步骤(5)的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇,反应温度为0℃~30℃,化合物Ⅸ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:4-20,优选为1:5-15。本专利技术还提供了化合物Ⅹ的制备方法,化合物Ⅹ是由2-氨基乙氧基乙醇与苯甲醛或丙酮经缩合反应制得,反应式如下:其中,R为异丙基或苄基。进一步地,化合物Ⅹ的制备方法为:将化合物Ⅺ溶于反应溶剂中,加入苯甲醛或丙酮,反应8-24h后,加入还原剂,反应即得到化合物Ⅹ,其中反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇,还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al),优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠,反应温度为0℃~30℃。本专利技术还提供了化合物V的制备方法,是采用如下反应式制备得到,包括步骤(1)和步骤(2),步骤(1)化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在碱性条件下环合制得化合物Ⅳ;步骤(2)化合物Ⅳ卤代制得化合物Ⅴ;其中R2为氯或溴。进一步地,步骤(1)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾,优选为氢氧化钠、氢氧化钾,反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷;步骤(2)中反应溶剂选自二甲苯、乙腈、甲苯,其中所述卤化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二溴亚砜、草酰溴或三溴化磷,反应温度为回流。进一步地,化合物Ⅰ的制备方法包括如下步骤:步骤(1)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱依次加入到反应溶剂中,加热回流反应,反应完毕后,将反应液冷却到0~5℃,然后滴加HCl水溶液,再加入碳酸氢钠和水,过滤反应液,用水和甲醇分别洗涤固体,真空干燥得到白色固体,即为化合物Ⅳ,反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃,碱选自氢氧化钠、氢氧化钾;步骤(2)化合物Ⅳ、卤化剂,加或不加反应溶剂,回流下搅拌反应,反应完毕后,冷却反应到室温并浓缩反应液,然后用乙酸乙酯萃取,用冷却的碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水依次洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到灰色固体,即化合物Ⅴ的粗品,然后乙酸乙酯打浆,过滤、干燥得白色固体,即为化合物Ⅴ,卤化剂选自三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷,反应溶剂选自二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯;步骤(6)室温下,将将化合物Ⅺ溶于反应溶剂中,加入苯甲醛或丙酮,反应8-24h后,加入还原剂,反应完毕后,减压除去溶剂,加入水和乙酸乙酯,分液,有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物Ⅹ,还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠,反应温度为0℃~30℃;步骤(3)化合物Ⅴ加入到化合物Ⅹ中,加入N-甲基吡咯烷酮,130~190℃下反应8~24h,冷却反应并向反应液中加入冰水,用乙酸乙酯萃取,有机相用水、饱和盐水洗涤后,硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析硅胶柱纯化,减压收集,真空干燥得白色固体,即为化合物Ⅷ;步骤(4)化合物Ⅷ溶于反应溶剂中,加入碱,滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯,反应完毕后,将反应液倒入冰水,用甲基叔丁基醚萃取,有机相用水、饱和盐水洗涤后,硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析硅胶柱纯化,减压收集,真空干燥得化合物Ⅸ,碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠,反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯,反应温度为室温至60℃,化合物Ⅷ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:2-15,优选为1:3-7;步骤(5)室温下,将化合物Ⅸ溶于反应溶剂中、加入碱,反应完本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种制备具有式Ⅰ结构的乙二醇类化合物的方法,其特征在于,包括以下步骤:

【技术特征摘要】
1.一种制备具有式Ⅰ结构的乙二醇类化合物的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤(3)中化合物Ⅴ与中间体化合物Ⅹ发生取代反应制得化合物Ⅷ;步骤(4)中化合物Ⅷ与溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯发生取代反应后制得化合物Ⅸ;步骤(5)中化合物Ⅸ脱叔丁基后制得化合物Ⅰ;其中R为异丙基或苄基,R1为溴或氯,R2为氯和或溴。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:步骤(3)中化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在130~190℃下反应8~24h,得到化合物Ⅷ;步骤(4)中化合物Ⅷ溶于反应溶剂中,加入碱,后滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯,得到化合物Ⅸ;步骤(5)化合物Ⅸ溶于反应溶剂中,加入碱,反应得到化合物Ⅰ。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中化合物Ⅴ和化合物Ⅹ的摩尔比为1:1-5,优选为1:2-4,反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮;步骤(4)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠,反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯,反应温度为室温至60℃,化合物Ⅷ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:2-15,优选为1:3-7;步骤(5)的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇,反应温度为0℃~30℃,化合物Ⅸ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:4-20,优选为1:5-15。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,化合物Ⅹ是由2-氨基乙氧基乙醇与苯甲醛或丙酮经缩合反应制得,反应式如下:其中,R为异丙基或苄基。5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,将化合物Ⅺ溶于反应溶剂中,加入苯甲醛或丙酮,反应8-24h后,加入还原剂,反应即得到化合物Ⅹ,其中反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷;还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al),优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠;反应温度为0℃~30℃。6.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,化合物Ⅴ是采用如下反应式制备得到,步骤(1)化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在碱性条件下环合制得化合物Ⅳ;步骤(2)化合物Ⅳ卤代制得化合物Ⅴ。7.根据权利要求6所述制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或碳酸钾,优选为氢氧化钠、氢氧化钾,反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃;步骤(2)中加或者不加反应溶剂,反应溶剂选自二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯,其中所述卤化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、二溴亚砜、草酰溴、三溴氧磷或三溴化磷,优选为三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷,反应温度为回流。8.根据权利要求1-7所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:步骤(1)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱依次加入到反应溶剂中,加热回流反应,反应完毕后,将反应液冷却到0~5℃,然后滴加HCl水溶液,再加入碳酸氢钠和水,过滤反应液,用水和甲醇分别洗涤固体,真空干燥得到白色固体,即为化合物Ⅳ,反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃,碱选自氢氧化钠、氢氧化钾;步骤(2)化合物Ⅳ、卤化剂,加或不加反应溶剂,回流下搅拌反应,反应完毕后,冷却反应到室温并浓缩反应液,然后用乙酸乙酯萃取,用冷却的碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水依次洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到灰色固体,即化合物Ⅴ的粗品,然后乙酸乙酯打浆,过滤、干燥得白色固体,即为化合物Ⅴ,卤化剂选自三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷,反应溶剂选自二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯;步骤(6)室温下,将将化合物Ⅺ溶于反应溶剂中,加入苯甲醛或丙酮,反应8-24h后,加入还原剂,反应完毕后,减压除去溶剂,加入水和乙酸乙酯,分液,有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物Ⅹ,还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠,反应温度为0℃~30℃;步骤(3)化合物Ⅴ加入到化合物Ⅹ中,加入N-甲基吡咯烷酮,130~190℃下反应8~24h,冷却反应并向反应液中加入冰水,用乙酸乙酯萃取,有机相用水、饱和盐水洗涤后,硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析硅胶柱纯化,减压收集,真空干燥得白色固体,即为化合物Ⅷ;步骤(4)化合物Ⅷ溶于反应溶剂中,加入碱,滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯,反应完毕后,将反应液倒入冰水,用甲基叔丁基醚萃取,有机相用水、饱和盐水洗涤后,硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析...

【专利技术属性】
技术研发人员:张涛曾燕群鄢胜勇王颖
申请(专利权)人:成都苑东生物制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:四川,51

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