一种赛乐西帕的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种赛乐西帕的精制方法。精制操作步骤为：将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中，加热至62～68℃微回流状态，继续回流搅拌3～10小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至5～10℃，保温10～12小时，接着过滤，真空干燥，得到赛乐西帕的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

A refined method of cellopa

The invention discloses a refining method of cellox. The refining operation steps are as follows: adding the crude product of Selexipa into the mixed solvent of methanol, water, potassium carbonate and activated carbon, heating it to a micro-reflux state of 62-68 C, then stirring and stirring for 3-10 hours, while filtering, stirring and cooling the filtrate to crystallize at 5-10 C, holding for 10-12 hours, then filtering, vacuum drying, and obtaining Selexipa. The purity of Lexipa is more than 99.5%, the content of single impurity is less than 0.1%, and the total impurity content is less than 0.5%, which meets the requirements of general drug content.

【技术实现步骤摘要】
一种赛乐西帕的精制方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种赛乐西帕的精制方法。
技术介绍
中国专利CN2018104407763报道了一种赛乐西帕的的制备方法，如图1所示，第二步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I，其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1HNMR(400MHz,DMSO-D6)：δppm11.5(brs,1H),8.01(s,1H),7.43(d,2H),7.34(d,2H),7.29-7.17(m,6H),3.92(s,2H),3.56(t,2H),3.45-3.40(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.27(d,6H)；ESI/MS：m/z＝420(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.6％，杂质I的含量为0.15％～0.3％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质I进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种赛乐西帕的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质I含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的：步骤1)将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中，赛乐西帕的粗品与混合溶剂中甲醇、水、碳酸钾、活性炭的质量比等于1:10～30:12～20:1～3:0.1～0.5，加热至微回流状态，体系温度为62～68℃，继续回流搅拌3～10小时；步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于40℃；步骤3)滤液搅拌冷却析晶至5～10℃，保温10～12小时；步骤4)然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼；步骤5)将滤饼在50～60℃下真空干燥10～15h，得到纯度和单杂含量合格的化合物I的纯品。优选的赛乐西帕粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:15～25:15～20:1～2:0.15～0.4。优选的趁热过滤的体系温度不低于45℃。优选的真空干燥的时间为10～12h。本专利技术操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。附图说明图1是赛乐西帕的合成流程。具体实施方式实施例1在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入57g甲醇、57g水、3.8g碳酸钾、0.6g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至10℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为55℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶3.4g,含量99.74％，杂质I含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。实施例2在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入65g甲醇、57g水、4.0g碳酸钾、0.6g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为55℃，干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶3.2g,含量99.81％，杂质I含量0.01％，其他单杂均小于0.1％。实施例3在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入70g甲醇、66g水、5.0g碳酸钾、1.1g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌5小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于50℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为56℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶3.3g,含量99.67％，杂质I含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。实施例4在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入80g甲醇、60g水、20g氢氧化钠、0.35g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌6小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至10℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为60℃，干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶2.9g,含量99.74％，杂质I含量0.06％，其他单杂均小于0.1％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种赛乐西帕的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构

【技术特征摘要】
1.一种赛乐西帕的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构的杂质含量，精制步骤为：步骤1)将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中，赛乐西帕粗品与混合溶剂中甲醇、水、碳酸钾、活性炭的质量比等于1:10～30:12～20:1～3:0.1～0.5，加热至微回流状态，体系温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芳军，王岳奇，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43