一种赛乐西帕的精制方法技术

技术编号:19383580 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:09
本发明专利技术公开了一种赛乐西帕的精制方法。精制操作步骤为:将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中,加热至62~68℃微回流状态,继续回流搅拌3~10小时,趁热过滤,滤液搅拌冷却析晶至5~10℃,保温10~12小时,接着过滤,真空干燥,得到赛乐西帕的纯品,纯度大于99.5%,单杂含量小于0.1%,总杂含量小于0.5%,符合一般药物含量的要求。

A refined method of cellopa

The invention discloses a refining method of cellox. The refining operation steps are as follows: adding the crude product of Selexipa into the mixed solvent of methanol, water, potassium carbonate and activated carbon, heating it to a micro-reflux state of 62-68 C, then stirring and stirring for 3-10 hours, while filtering, stirring and cooling the filtrate to crystallize at 5-10 C, holding for 10-12 hours, then filtering, vacuum drying, and obtaining Selexipa. The purity of Lexipa is more than 99.5%, the content of single impurity is less than 0.1%, and the total impurity content is less than 0.5%, which meets the requirements of general drug content.

【技术实现步骤摘要】
一种赛乐西帕的精制方法
本专利技术属于药物化学领域,特别涉及一种赛乐西帕的精制方法。
技术介绍
中国专利CN2018104407763报道了一种赛乐西帕的的制备方法,如图1所示,第二步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I,其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δppm11.5(brs,1H),8.01(s,1H),7.43(d,2H),7.34(d,2H),7.29-7.17(m,6H),3.92(s,2H),3.56(t,2H),3.45-3.40(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.27(d,6H);ESI/MS:m/z=420(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法,所得产品纯度为98.6%,杂质I的含量为0.15%~0.3%。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1%的要求。而且,由于杂质含量过高,在药物的质量研究过程中,必须对杂质I进行相关毒理实验研究,从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种赛乐西帕的精制方法,目的是解决产品纯度低,主要杂质I含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的:步骤1)将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中,赛乐西帕的粗品与混合溶剂中甲醇、水、碳酸钾、活性炭的质量比等于1:10~30:12~20:1~3:0.1~0.5,加热至微回流状态,体系温度为62~68℃,继续回流搅拌3~10小时;步骤2)趁热过滤,趁热过滤的体系温度不低于40℃;步骤3)滤液搅拌冷却析晶至5~10℃,保温10~12小时;步骤4)然后过滤,用冷的60%甲醇水溶液洗涤滤饼;步骤5)将滤饼在50~60℃下真空干燥10~15h,得到纯度和单杂含量合格的化合物I的纯品。优选的赛乐西帕粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇:水:氢氧化钠:活性炭=1:1:15~25:15~20:1~2:0.15~0.4。优选的趁热过滤的体系温度不低于45℃。优选的真空干燥的时间为10~12h。本专利技术操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。附图说明图1是赛乐西帕的合成流程。具体实施方式实施例1在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6%的赛乐西帕粗品,再依次加入57g甲醇、57g水、3.8g碳酸钾、0.6g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌3小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至10℃,保温搅拌10小时,然后过滤,用冷的60%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为55℃,干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶3.4g,含量99.74%,杂质I含量0.02%,其他单杂均小于0.1%。实施例2在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6%的赛乐西帕粗品,再依次加入65g甲醇、57g水、4.0g碳酸钾、0.6g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌4小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌10小时,然后过滤,用冷的60%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为55℃,干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶3.2g,含量99.81%,杂质I含量0.01%,其他单杂均小于0.1%。实施例3在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6%的赛乐西帕粗品,再依次加入70g甲醇、66g水、5.0g碳酸钾、1.1g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌5小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于50℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌11小时,然后过滤,用冷的60%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为56℃,干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶3.3g,含量99.67%,杂质I含量0.05%,其他单杂均小于0.1%。实施例4在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6%的赛乐西帕粗品,再依次加入80g甲醇、60g水、20g氢氧化钠、0.35g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为78~79℃,继续回流搅拌6小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于55℃,滤液搅拌冷却析晶至10℃,保温搅拌14小时,然后过滤,用冷的60%甲醇水溶液滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为60℃,干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶2.9g,含量99.74%,杂质I含量0.06%,其他单杂均小于0.1%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种赛乐西帕的精制方法,通过如下步骤降低具有式I结构

【技术特征摘要】
1.一种赛乐西帕的精制方法,通过如下步骤降低具有式I结构的杂质含量,精制步骤为:步骤1)将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中,赛乐西帕粗品与混合溶剂中甲醇、水、碳酸钾、活性炭的质量比等于1:10~30:12~20:1~3:0.1~0.5,加热至微回流状态,体系温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈芳军王岳奇
申请(专利权)人:湖南华腾制药有限公司
类型:发明
国别省市:湖南,43

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