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一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架及其制备方法技术

技术编号:19383555 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:08
本发明专利技术这种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架,其结构式如下:

A eight acridine backbone with three consecutive chiral centers and its preparation method

The present invention has eight continuous acridine backbone with three consecutive chiral centers, and its structural formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架及其制备方法
本专利技术属于有机化合物以及不对称有机催化合成
,具体涉及一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架及其制备方法。
技术介绍
含氮杂环大量存在于天然产物和药物分子结构中,其中四氢喹啉结构就表现出非常重要的生物活性。八氢吖啶含有四氢喹啉核心结构,具有潜在的生物活性,1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氢吖啶就是一种非常重要的胃酸分泌抑制剂和抗疟疾的试剂;八氢吖啶的衍生物在药物、农药以及荧光探针等领域均有应用,基于八氢吖啶这类结构在药物化学具有非常重要的研究价值,因而研发具有八氢吖啶结构的骨架对合成八氢吖啶的衍生物具有重要的意义。目前,合成八氢吖啶骨架的主要合成方法有酸催化的异佛尔酮与苯胺缩合反应、肟磺酸盐的贝克曼重排、吖啶的催化氢化、香叶苯胺的氨基克莱森重排酸催化的氮杂的D/A反应等,但是上述方法合成的八氢吖啶骨架是消旋的,不具备光学活性。为获得具有光学活性的八氢吖啶骨架,ChenM.W等通过吖啶的不对称氢转移动力学拆分来获得具有三个连续手性中心的八氢吖啶(ChenM.W.;CaiX.F.;ChenZ.P.;ChenZh.P.;Shi,L.;Zhou,Y.G.Chem.Commun.,2014,50(83):12526–12529.)。Dickmeiss,G等利用胺类催化剂催化的丙二氰衍生物和α,β-不饱和醛先生成一个中间产物再和苯胺缩合串联反应来构建官能团化的八氢吖啶结构(Dickmeiss,G.;Jensen,K.L.;Worgull,D.;Franke,P.T.;K.A.Angew.Chem.Int.Ed,2011,50(7):1580–1583.)。但是上述的两种方法存在着合成工艺复杂、产率不高和合成的八氢吖啶骨架普适性不高的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种产率高、对映体选择性高、工艺简单和普适性高的具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架及其制备方法。本专利技术这种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架,其结构式如下:其中:R1为H、F、Cl、Br、I、Me和OMe中的一种;R2为Ts、PhSO2、4-ClPhSO2、4-NO2PhSO2、4-CF3PhSO2和CH3SO2中的一种;n为0或1或2。本专利技术这种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架的合成路线如下:本专利技术这种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架的制备方法,包括以下步骤:1)将化合物1溶解于由吡啶和甲苯组成的混合溶剂中,接着加入催化剂,混匀后,加入化合物2,然后立即将其置于恒温冰浴中进行反应,反应完成后,得到反应液;2)将步骤1)中的反应液过色谱柱进行纯化,得到白色固体,烘干后,即得八氢吖啶骨架。所述步骤1)中,化合物1、催化剂和化合物2的摩尔比为1:(0.15~0.25):(2~3),化合物1与混合溶剂的摩尔体积比为(0.15~0.25)mmol/ml,吡啶与甲苯的比例为7:(2~4)。所述步骤1)中,恒温冰浴需要维持反应温度为0℃,反应时间为10~48h,反应完成后进行点板,确认反应完全。所述步骤2)中,过色谱柱采用体积比为(10~25)%乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂。本专利技术的反应机理,如下所示:本专利技术的反应主要是通过氮杂的Diels-Alder反应实现的。N-保护的邻氨基苯甲醛(化合物1)在二级胺(催化剂)和极性溶剂的作用下,化合物1首先脱掉了带酸性的氮-氢,接着异构化形成氮杂双烯的中间体;同时催化剂又可以通过亚胺形式来活化环烯酮(化合物2),形成相应的亚胺离子Int-I;活泼的氮杂双烯体又和催化剂通过氢键结合稳定,得到一个过渡态TS;紧接着与Int-I发生一个[4+2]的环加成反应,得到中间体Int-II,随着催化剂的脱去,获得八氢吖啶骨架。本专利技术的有益效果:1)本专利技术提供的这种八氢吖啶骨架具有三个连续手性中心和两个活泼官能团,而且该骨架结构特殊,同一个环上新生成的三个键(a,b,c)朝向一致,易于衍生化成结构更为复杂的分子;2)本专利技术根据氮杂的Diels-Alder反应的原理,采用了硅烷修饰的4-羟基脯氨酸作为催化剂,使得反应更为简单,获得的产品产率更高;同时在该催化剂的作用下,使得生成新生成的三个键朝向一致,且结构稳定;4)本专利技术在制备过程中形成了一个氮杂双烯的中间体,可以用于合成更加复杂的杂环体系,简化制备工艺,而且生成的吖啶骨架对映体选择性更高。5)本专利技术的原料易获得,反应条件温和,底物普适性强。无需使用除水除氧这种严苛的反应条件,制备工艺简单,产率最高可达99%,对映体选择性最高可达99%。附图说明图1为本专利技术实施例1~5所制备的八氢吖啶骨架的红外图谱,a)实施例1;b)实施例2;c)实施例3;d)实施例4;e)实施例5。图2为本专利技术实施例6~10所制备的八氢吖啶骨架的红外图谱,a)实施例6;b)实施例7;c)实施例8;d)实施例9;e)实施例10。图3为本专利技术实施例11~15所制备的八氢吖啶骨架的红外图谱,a)实施例11;b)实施例12;c)实施例13;d)实施例14;e)实施例15。图4为实施例1的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图5为实施例2的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图6为实施例3的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图7为实施例4的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图8为实施例5的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图9为实施例6的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图10为实施例7的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图11为实施例8的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图12为实施例9的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图13为实施例10的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图14为实施例11的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图15为实施例12的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图16为实施例13的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图17为实施例14的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。图18为实施例15的产物的液相图谱(a),产物所对应的消旋体的液相图谱(b)。具体实施方式实施例中液相测试条件为:流动相为体积比为80:20的正己烷和异丙醇;检测为紫外检测,检测波长为254nm,测试温度为30℃;旋光度是指当平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时,能引起旋光现象,使偏振光的平面向左或向右旋转,其计算公式为[α]tD=α/(l*c),其中,α是旋光仪测定的度数、t是测定时的温度(一般为20℃)、D是指旋光仪光源纳米的D线波长(λ=589nm)、l指测定管长度(dm)、c指溶液浓度(g/mL)。ee值即对映体过量值,它表示一个对映体(R)对另一个对映体(S)的过量,通常用百分数表示,其计算公式为ee=(R-S)/(R+S)。实施例1将0.2mmolN-Ts邻氨基苯甲醛溶解于1mL吡啶和甲苯的混合溶剂(吡啶与甲苯的本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架,其结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架,其结构式如下:其中:R1为H、F、Cl、Br、I和OMe中的一种;R2为Ts、PhSO2、4-ClPhSO2、4-NO2PhSO2、4-CF3PhSO2和CH3SO2中的一种;n为0或1或2。2.根据权利要求1所述的具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架的制备方法,包括以下步骤:1)将化合物1溶解于由吡啶和甲苯组成的混合溶剂中,接着加入催化剂,混匀后,加入化合物2,然后立即将其置于恒温冰浴中进行反应,反应完成后,得到反应液;2)将步骤1)中的反应液过色谱柱进行纯化,得到白色固体,烘干后,即得八氢吖啶骨架。3.根据权利要求2所述的具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,化合物1、催化剂和化合物2的摩尔比为1:(0.15~0.25):(2~3)。...

【专利技术属性】
技术研发人员:阳华李双
申请(专利权)人:中南大学
类型:发明
国别省市:湖南,43

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