一种阿托伐他汀钙合成方法技术

本发明专利技术涉及阿托伐他汀钙合成方法，本发明专利技术采用价廉易得的Paal‑Knorr关环产物式5化合物，经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物阿托伐他汀钙水合物，与现有技术相比，本发明专利技术的方法成本低，起始原料价廉易得，降低了生产成本，且经羟基脱保护反应收率95％～98％，酯水解反应收率90％～95％，盐化反应收率92％～95％，大大提高了收率；同时，反应过程中Imp F和Imp X易于去除，避免了Imp F和Imp X残留在反应体系中而导致的收率及纯度低下问题，本发明专利技术的纯度可达99.3％～99.8％，且不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，利于产业化生产。

A method for synthesis of atorvastatin calcium

The invention relates to a method for synthesizing atorvastatin calcium hydrate, which is a target product of atorvastatin calcium hydrate by hydroxyl deprotection, ester hydrolysis and salinization using a cheap and readily available Paal Knorr ring-closing product formula 5 compound. Compared with the existing technology, the method of the invention has low cost, low starting material price and easy availability, and reduces the production. The cost of production is increased greatly by hydroxyl deprotection, ester hydrolysis, salt reaction and salt reaction, and the yield is 95%-98%, 90%-95% and 92%-95% respectively. At the same time, Imp F and Imp X are easily removed in the reaction process, which avoids the problem of low yield and purity caused by the residue of Imp F and Imp X in the reaction system. The purity of the invention can reach 99.3%~99.8%, and the column chromatography method with complicated operation and high cost is not needed to purify the product and other special equipment, which is beneficial to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙合成方法
本专利技术涉及一种阿托伐他汀钙合成方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)研发，阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。同时，该药在延缓动脉粥样硬化、减少急性心脑血管疾病的发生方面也发挥着重要的作用。阿托伐他汀钙水合物化学名为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐三水合物，分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42，结构式为：尽管现有技术中已经报道了多种合成阿托伐他汀钙的方法，但经典的Paal-Knorr法是目前的主流合成方法。即M-4与ATS-9在酸催化下，在90℃条件下反应20h，制备重要关环产物式5化合物，式5化合物经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物。然而，通过以上方法合成的阿托伐他汀钙收率较低和产品纯度不高。这主要是因为在制备重要关环产物式5化合物过程中有二胺物杂质存在以及在水解过程中有水解副产物杂质的存在，反应式如下：可见，采用现有的Paal-Knorr法制备阿托伐他汀钙，制备过程中ImpF和ImpX很难避免，导致产品收率及纯度低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能在制备过程中有效避免ImpF和ImpX残留从而提高纯度及收率的阿托伐他汀钙合成方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；(2)式4化合物在甲醇中与碱液作用得到下式3化合物的溶液；(3)式3化合物的溶液经萃取去除杂质ImpX；纯度大于98％以上，杂质ImpX小于等于0.05％；(4)向步骤(3)所得式3化合物的溶液中加入无机碱，加热回流除去杂质ImpF至杂质ImpF小于等于0.05％；(5)将步骤(4)所得溶液中加入醚类或酯类溶剂进行初步萃取，再加入低级烃类溶剂处理得到下式2化合物；(6)将式2化合物用甲醇和水溶解后滴至氯化钙水溶液中，得到目标产物阿托伐他汀钙，即下式1化合物，纯度99.3-99.8％，ImpF＜0.05％、ImpX＜0.05％，其它最大单杂＜0.10％；步骤(1)中所述的低级脂肪醇为甲醇，且甲醇与水的体积比为(10～20):1。步骤(1)中所述的质子酸为盐酸，该盐酸与式5化合物摩尔比为(0.1～0.3):1；反应温度为35～55℃。步骤(1)反应毕，先降至室温并调节反应体系的pH至5.5～6.5，再进行步骤(2)。步骤(2)中所述的碱液为体积浓度为10％～35％的氢氧化钠溶液，且甲醇与碱液的体积比为：(5～10):1。步骤(4)中向反应体系中加入无机碱并加热回流对杂质ImpF进行去除，所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。步骤(5)中所述的醚类或酯类溶剂可以是异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为甲基叔丁基醚，初步萃取时体系pH为4.0～6.0，温度为10～20℃，所述的低级烃类溶剂为含5到8个碳原子的烷烃，优选为正庚烷。步骤(3)中在去除杂质ImpX前，先将反应体系的pH值调节至10～12，再用甲基叔丁基醚萃取并去除杂质ImpX。步骤(6)中式2化合物用甲醇和水溶解时温度为45～55℃，溶解后用氢氧化钠调节pH至10.0～12.0。步骤(6)中氯化钙与式2化合物的摩尔比为(0.50～0.55)：1，温度为40～60℃。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术采用价廉易得的Paal-Knorr关环产物式5化合物，经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物阿托伐他汀钙水合物，与现有技术相比，本专利技术的方法成本低，起始原料价廉易得，降低了生产成本，且经羟基脱保护反应收率95％～98％，酯水解反应收率90％～95％，盐化反应收率92％～95％，大大提高了收率；同时，反应过程中ImpF和ImpX易于去除，避免了ImpF和ImpX残留在反应体系中而导致的收率及纯度低下问题，本专利技术的纯度可达99.3％～99.8％，且不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，利于产业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1中式4的ESI-Mass图谱；图2为本专利技术实施例1中杂质ImpX的1HNMR图谱；图3为本专利技术实施例1中式2的的1HNMR图谱；图4为本专利技术对比例中杂质ImpF的1HNMR图谱。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1：向反应瓶内投入250mL甲醇、25mL水、1mL盐酸、40g式5化合物，搅拌缓慢升温至50～55℃，回流2～3小时。反应完毕，降温至15～20℃，用1％氢氧化钠调节pH为5.5～6.5，保温搅拌8～12小时，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤。在50～60℃下减压干燥8小时至恒重，收料得类白色粉末状固体式4化合物，干重34.5～36.8g，收率92～98％。ESI-Mass显示结构正确，如附图1所示。向反应瓶内投入50mL甲醇、125mL水、甲基叔丁基醚100mL、30g式4化合物，搅拌下用30％氢氧化钠调节pH为10.5～11.5，升温40-50℃，保温反应2～3小时。反应完毕，降温至室温，加入50mL的水分层，上层用50mL的50％甲醇洗涤，合并水层。水层再用甲基叔丁基醚100ml萃取杂质两次得式3水层，纯度大于98％，杂质ImpX小于0.05％，该式3水层不需进一步纯化直接用于下步。浓缩有机层至5-10mL，室温陈化5-7天，得杂质ImpX。杂质ImpX的1HNMR图谱显示结构正确，如附图2所示。用30％氢氧化钠调节pH为12～13，升温60-70℃，回流8～12小时，HPLC检测杂质ImpF小于0.05％，降温至15～20℃，用浓盐酸调节pH为3～4，加入甲基叔丁基醚和水各100mL，静置分层得有机层，有机层再用100mL水洗涤一次。在将有机层冷至0-10℃，缓慢加入正庚烷100mL，搅拌2小时有晶体析出，在搅拌2小时过滤.湿品30～35℃减压干燥8小时至恒重，收料得类白色粉末状固体式2化合物干重24.5～25.9g，收率90～95％；HPLC纯度99.3-99.8％。式2的1HNMR图谱显示结构正确，如附图3所示。实施例2：向反应瓶内投入250mL甲醇、50mL水、2mL盐酸、40g式5化合物，搅拌缓慢升温至50～55℃，回流2～3小时。反应完毕，降温至15～20℃，用2.5％氢氧化钠调节pH为5.5～6.5，保温搅拌8～12小时，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤。在50～60℃下减压干燥8小时至恒重，收料得类白色粉末状固体式4化合物，干重34.5g，收率92.1％。向反应瓶内投入50mL甲醇、125mL水、甲基叔丁基醚100mL、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；(2)式4化合物在甲醇中与碱液作用得到下式3化合物的溶液；(3)式3化合物的溶液经萃取去除杂质ImpX；(4)向步骤(3)所得式3化合物的溶液中加入无机碱，加热回流除去杂质ImpF；(5)将步骤(4)所得溶液中加入醚类或酯类溶剂进行初步萃取，再加入低级烃类溶剂处理得到下式2化合物；(6)将式2化合物用甲醇和水溶解后滴至氯化钙水溶液中，得到目标产物阿托伐他汀钙，即下式1化合物；2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的低级脂肪醇为甲醇，且甲醇与水的体积比为(10～20):1。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的质子酸为盐酸，该盐酸与式5化合物摩尔比为(0.1～0.3):1；反应温度为35～55℃。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)反应毕，先降至室温并调节反应体系的pH至5.5～6.5，再进行步骤(2)。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，黄想亮，曹倩，姚成志，陈为人，
申请(专利权)人：宣城美诺华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34