六种PARP1抑制剂的制备及其应用制造技术

技术编号:19383536 阅读:3 留言:0更新日期:2018-11-10 00:08
本发明专利技术涉及六种新型PARP1抑制剂的制备及该类化合物的组合,以及在抗肿瘤和/或抗癌症药物中的应用,本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法,所述化合物的化学结构如下:

Preparation and application of six PARP1 inhibitors

The present invention relates to the preparation of six novel PARP1 inhibitors and their combinations, as well as their applications in anti-cancer and/or anti-cancer drugs. The present invention also relates to the preparation methods of these compounds. The chemical structures of the compounds are as follows:

【技术实现步骤摘要】
六种PARP1抑制剂的制备及其应用
本专利技术涉及药物
,具体地说是六种PARP1抑制剂及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病。
技术介绍
恶性肿瘤严重影响人们的身体健康,现已成为导致人类死亡的第二大病因,仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计,全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上,每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重,癌症发病率正在逐年提高,呈多发态势,世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,由2012年的1400万人,逐年递增至2025年的1900万人,到2035年将达到2400万人,死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年,中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡,分别占全球总量的21.9%和26.8%,癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康,给病人和病人家庭带来经济损失,而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)参与DNA修复和转录调控过程,不但能调节细胞存活和死亡过程,还是肿瘤生成和炎症形成过程中的主要转录因子,已经成为近年来肿瘤治疗领域的热门靶点。PARP-1抑制剂治疗BRCA1/BRCA2突变的的乳腺癌和卵巢癌有显著疗效,其主要作用机制是针对PARP-1参与SSB/DSB修复的功能,通过抑制PARP-1催化活性和将PARP-1捕获于损伤的DNA上这两种机制发挥抗肿瘤,ClovisOncology的rucaparib成为该类药物中获此殊荣的首款药物,目前已经有3种PARP1抑制剂作为抗肿瘤药物在临床应用。海洋来源溴酚类化合物主要是指从海洋真菌、海藻、海绵、海鞘和苔藓虫等海洋动植物和微生物中分离得到的分子结构中含有一个或多个羟基和溴原子取代苯环的化合物,是海洋来源独具特色的一类化合物。目前对溴酚类化合物的活性筛选已经较为深入,获得了大量在抗氧化、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、降血糖、生物拒食等方面具有良好生物活性的先导化合物[Mar.Drugs2011,9(7),1273-1292;BioorganicChem.2015,60,49-57;Eur.J.Med.Chem.,2012,54,423-428.]。该类化合物在抗肿瘤活性方面潜在的应用开发价值也已经引起国内外研究者们的极大兴趣。缩氨基硫脲类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗麻风病、抗结核和抗疟疾等多种生物活性,对于该类化合物的合成和生物活性研究便成为药物化学的研究热点(EnvironPollut.2015Sep;204:81-9,SepSci.2017Jan;40(2):514-523,BioorgChem.2015Jun;60:49-57)。本专利技术利用药物分子杂合设计原理,将溴酚和氨基硫脲类化合物抗肿瘤活性基团进行偶联设计合成六种化合物1-6,现有技术中没有本专利技术提供的六种化合物1-6及其作为PARP1抑制剂的报道,也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病药物中的报道。
技术实现思路
本专利技术涉及药物
,具体地说是六种PARP1抑制剂、其制备方法及其药理活性和药学用途。该类化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、癌症等疾病。为实现上述目的,本专利技术采用的技术方案如下:本专利技术设计合成了六种PARP1抑制剂,其化学结构如下所示:化学名称中文分别为:2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-甲基肼-1-硫代酰胺)(1)、2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2),2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(3),2,2'-(((己烷-1,6-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(4),2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(5),2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(6);英文名称分别为:2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-methylhydrazine-1-carbothioamide)(1),2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(2),2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(3),2,2'-(((hexane-1,6-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(4),2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide)(5),2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide)(6)所述六种新型PARP1抑制剂1-6中的一种或二种或多种混合具有抗肿瘤活性,在此所指的抑制剂1-6可为抑制剂1-6本身以及抑制剂1-6的药物学上可接受的盐等化学等价物中的一种,但不局限于以上化学等价物。本专利技术同时提供了本专利技术六种新型PARP1抑制剂1-6在制备用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症等相关的疾病中的应用。本专利技术六种新型PARP1抑制剂用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99%,优选为0.5–90%的本专利技术化合物,其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.PARP1抑制剂,其特征是:其以下述六种化合物中的一种或二种以上为活性成份,六种化合物结构式如下:

【技术特征摘要】
1.PARP1抑制剂,其特征是:其以下述六种化合物中的一种或二种以上为活性成份,六种化合物结构式如下:2.按照权利要求1所述的PARP1抑制剂,其特征是:化学名称中文分别为:2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-甲基肼-1-硫代酰胺)(1)、2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2),2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(3),2,2'-(((己烷-1,6-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(N-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(4),2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(5),2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(6);英文名称分别为:2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-methylhydrazine-1-carbothioamide)(1),2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(2),2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(3),2,2'-(((hexane-1,6-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(N-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(4),2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis...

【专利技术属性】
技术研发人员:史大永王立军郭传龙李祥乾江波李晓伟
申请(专利权)人:中国科学院海洋研究所
类型:发明
国别省市:山东,37

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