一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法技术

技术编号:19383490 阅读:69 留言:0更新日期:2018-11-10 00:07
本发明专利技术公开一种N‑甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,步骤(1)邻硝基氯化苯与一甲胺作用下,得到产物N‑甲基邻硝基苯胺,步骤(2)步骤(1)得到的产物N‑甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中,以钯炭为催化剂,加氢还原得到N‑甲基邻苯二胺,过滤出催化剂,蒸出甲醇溶剂,滴加盐酸生成N‑甲基邻苯二胺盐酸盐。本发明专利技术的合成方法用邻硝基氯化苯路线合成目的产物,成本低廉具有极强的竞争力。还原中采用氢气作为还原剂,还原效率高,没有铁粉、硫化钠、水合肼等物质还原时产生的污染问题,也没有用水合肼还原时,涉及毒性问题。且加氢还原后的产品处理简单,产品品质高,对后期的药物的产品质量有可靠的保证。此外所使用的溶剂均为甲醇,可合并后回收循环套用。

A method for the synthesis of N- methyl o-phenyl two amine hydrochloride

The invention discloses a synthesis method of N methyl o-phenylenediamine hydrochloride. Step (1) The product N methyl o-nitroaniline is obtained under the action of o-nitrochlorobenzene and 1-methylamine. Step (2) The crude product N methyl o-nitroaniline obtained by step (1) is dissolved in methanol solvent, and N methyl o-nitroaniline is obtained by hydrogenation reduction with palladium carbon as catalyst. N-methyl-o-phenylenediamine hydrochloride was prepared by adding hydrochloric acid into the methanol solvent after filtering out the catalyst. The synthesis method of the invention synthesizes the target product by o-nitrochlorobenzene route, with low cost and strong competitiveness. Hydrogen is used as reducing agent in the reduction process. The reduction efficiency is high. There are no pollution problems caused by reduction of iron powder, sodium sulfide, hydrazine hydrate and other substances. There are no toxicity problems involved in reduction with hydrazine hydrate. Moreover, the product treated by hydrogenation reduction is simple, and the quality of the product is high, which can guarantee the quality of the later drug products reliably. In addition, the solvents used are methanol, which can be combined and recycled.

【技术实现步骤摘要】
一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法
本专利技术涉及治疗高血压药物替米沙坦中间体N-甲基邻苯二胺盐酸盐的一种新的合成方法。
技术介绍
N-甲基邻苯二胺及其盐是合成替米沙坦(Telmisartan)的关键中间体。目前采用的生产工艺主要是以邻苯二胺为起始原料,以碘甲烷或溴甲烷或硫酸二甲或碳酸二甲酯作为烷化剂,这条工艺路线一是极易产生N,N-二甲基邻苯二胺以,产品质量难以保证。二是原料邻苯二胺为高致癌性化合物,硫酸二甲酯为剧毒品,对车间生产员工的职业病防治存在很大的风险。
技术实现思路
为了解决上述问题,提供一种生产安全、产品质量高、生产工艺简便、生产成本低的合成替米沙坦中间体N-甲基邻苯二胺盐酸盐工业制备方法。即以邻硝基氯苯为起始原料,在加热加压条件下与过量的甲胺反应制得N-甲基邻硝基苯胺,再经催化加氢还原制得N-甲基邻苯二胺,滴加盐酸生成目的产物。本专利技术的技术方案为:一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,其合成反应路线为:步骤(1)将邻硝基氯化苯在一甲胺水溶液中,密闭在一定的温度和压强下,反应6-10小时,发生取代反应,反应结束后,泄压,冷却至温度10℃以下,将反应物料冷却结晶后,得到N-甲基邻硝基苯胺;步骤(2)将步骤(1)得到的产物N-甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中,甲醇的重量是第一步中结晶得到的N-甲基邻硝基苯胺3-4倍,加入催化剂,在一定的温度和压强下,进行加氢反应,将氢气直接通入反应液中,发生还原反应还原得到N-甲基邻苯二胺;步骤(3)泄压冷却至室温,过滤出催化剂,蒸出甲醇溶剂,在N-甲基邻苯二胺的溶液中滴加盐酸生成N-甲基邻苯二胺盐酸盐,冷却结晶,过滤烘干。优选的,步骤(1)直接用一甲胺与苯环上的氯发生取代反应,生成N-甲基邻硝基苯胺。优选的,步骤(1)反应温度为100℃—120℃,反应压力为0.5MPa—0.8MPa,温度优选为110℃,压力优选为0.6MPa。优选的,步骤(1)中邻硝基氯化苯、一甲胺的摩尔配比为,0.8-1.2:1.9-3.8。优选的,步骤(2)中的催化剂为钯碳、金属镍、钯碳及其复合物或金属镍及其复合物、铁粉、锡及其盐、锌及其盐类其中的一种或混合物,催化剂优选为钯炭。优选的,步骤(2)的还原反应所采用的溶剂为低级伯醇,低级伯醇甲醇、乙醇或丙醇。优选的,步骤(2)反应温度选择为60℃—80℃,反应压力为0.3MPa-0.7MPa,温度优选为75℃,所压力优选为0.4MPa。优选的,步骤(2)N-甲基邻硝基苯胺、甲醇、氢气的摩尔配比为1:1.9-3.8。优选的,步骤(2)加入0-0.1摩尔的亚硫酸氢钠或氨水或保险粉作为保护剂,以保护产品被氧化。本专利技术的有益之处:本专利技术的合成方法用邻硝基氯化苯路线合成目的产物,具有原料来源广、便宜、副产物少,成本低廉具有极强的竞争力。还原中采用氢气作为还原剂,还原效率高,没有铁粉、硫化钠、水合肼等物质还原时产生的污染问题,也没有用水合肼还原时,涉及毒性问题。因此加氢还原原方法是一种自动化程度高、清洁生产方式,且加氢还原后的产品处理简单,产品品质高,对后期的药物的产品质量有可靠的保证。此外所使用的溶剂均为甲醇,可合并后回收循环套用。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详述。实施例1反应釜中,投入40%一甲胺350g,和邻硝基氯苯200g,密闭升温到110℃左右,控制反应压力0.6MPa,反应时间6.5小时,取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应,泄压、冷却至物料温度10℃以下,过滤得到N-甲基邻硝基苯胺175.6g(折干品),HPLC分析含量99.2%,收率为90.2%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺175.6g滤饼投入到570g甲醇中,加入氨水1.8g以及含60%水分的1%钯炭催化剂8g,加热升温至反应温度75℃左右,反应压力0.5MPa下催化加氢还原,直至氢气不再吸收为止,取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%,氢气用量6.9g。反应结束后泄压、冷却至室温,过滤出钯碳催化剂循环套用,滤液蒸馏回收甲醇后,加入200g水,滴加盐酸至PH7.5,冷却至10℃以下,过滤得产品131g。收率93.6%。实施例2反应釜中,投入40%一甲胺350g,和邻硝基氯苯200g,密闭升温到100℃左右,控制反应压力0.55MPa,反应时间6.5小时,取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应,泄压、冷却至物料温度10℃以下,过滤得到N-甲基邻硝基苯胺181.2g(折干品),HPLC分析含量99.2%,收率为93%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺181.2g滤饼投入到570g甲醇中,加入氨水1.8g以及含60%水分的1%钯炭催化剂8g,加热升温至反应温度75℃左右,反应压力0.4MPa下催化加氢还原,直至氢气不再吸收为止,取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%,氢气用量7.1g。反应结束后泄压、冷却至室温,过滤出钯碳催化剂循环套用,滤液蒸馏回收甲醇后,加入200g水,滴加盐酸至PH7.5,冷却至10℃以下,过滤得产品137g。收率95%。实施例3反应釜中,投入40%一甲胺350kg,和邻硝基氯苯200kg,密闭升温到100℃左右,控制反应压力0.55MPa,反应时间7小时,取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应,泄压、冷却至物料温度10℃以下,过滤得到N-甲基邻硝基苯胺181.5kg(折干品),HPLC分析含量99.2%,收率为93%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺181.5kg滤饼投入到570kg甲醇中,加入氨水1.8kg以及含60%水分的1%钯炭催化剂8kg,加热升温至反应温度75℃左右,反应压力0.4MPa下催化加氢还原,直至氢气不再吸收为止,取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%,。反应结束后泄压、冷却至室温,过滤出钯碳催化剂循环套用,滤液蒸馏回收甲醇后,加入200kg水,滴加盐酸至PH7.5,冷却至10℃以下,过滤得产品137.1kg。收率95%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,其特征在于:其合成反应路线为 :

【技术特征摘要】
1.一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,其特征在于:其合成反应路线为:步骤(1)将邻硝基氯化苯在一甲胺水溶液中,密闭在一定的温度和压强下,反应6-10小时,发生取代反应,反应结束后,泄压,冷却至温度10℃以下,将反应物料冷却结晶后,得到N-甲基邻硝基苯胺;步骤(2)将步骤(1)得到的产物N-甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中,加入催化剂,在一定的温度和压强下,进行加氢反应,将氢气直接通入反应液中,发生还原反应还原得到N-甲基邻苯二胺;步骤(3)泄压冷却至室温,过滤出催化剂,蒸出甲醇溶剂,在N-甲基邻苯二胺的溶液中滴加盐酸生成N-甲基邻苯二胺盐酸盐,冷却结晶,过滤烘干。2.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)直接用一甲胺与苯环上的氯发生取代反应,生成N-甲基邻硝基苯胺。3.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)反应温度为100℃—120℃,反应压力为0.5MPa—0.8MPa,所述温度优选为110℃,所述压力优选为0.6MPa。4.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合...

【专利技术属性】
技术研发人员:王力倪协屏孙乐达
申请(专利权)人:海门市新港医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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