The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to the derivatives of mastic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, the preparation method of the derivatives, the pharmaceutical composition with the derivatives as active ingredients, and the use in the preparation of Pin1 inhibitors for the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of various cancers. The structures of derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvents or isomers shown in general formulas I or II or III or IV of the present invention are as follows, in which R1 and R2 are described as claims and specifications.
【技术实现步骤摘要】
乳香酸衍生物及其应用
:本专利技术属于医药
,具体涉及乳香酸衍生物及其药学上可接受的盐,该衍生物的制备方法,以该衍生物为活性成分的药物组合物,以及在制备Pin1抑制剂,用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
:11-氧代-β-乙酰乳香酸(Acetyl11-keto-β-boswellicacid,AKBA)是一种从乳香树脂中提取分离得到的乌苏烷型五环三萜,具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性。作用机制研究发现,AKBA能够调控多种肿瘤相关的分子靶标,包括蛋白激酶、转录因子、酶、受体以及生长因子等。Pin1(ProteininteractionwithneverinmitosisA1)是一种肽基脯氨酰顺反异构酶,能够特异性地识别并催化底物蛋白上磷酸化的丝/苏-脯氨酸序列发生构象改变。研究表明,Pin1在前列腺癌、乳腺癌、肺癌组织中的表达率分别为65.7%、48.4%、48.7%,远高于正常组织细胞,并且其表达量与癌症的恶性程度和患者不良预后相关。此外,Pin1能够调控多条癌症相关的细胞信号转导通路,影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移,有望成为一种理想的抗肿瘤药物作用靶标。前期研究发现,乳香酸具有一定Pin1抑制活性,可能为其发挥抗肿瘤作用的潜在靶标。为进一步提高其对Pin1的亲和力,用于抗肿瘤药物发现,通过基于靶点的药物设计策略,对乳香酸进行了结构改造。本专利技术人设计并合成了一系列乳香酸,经酶活性和细胞活性筛选,所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性及抗肿瘤作用。
技术实现思路
:本专利技术所解决的技术问题是提供一系列乳香酸衍生物,同时提供 ...
【技术保护点】
1.通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:
【技术特征摘要】
1.通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:其中,R1为取代或未取代的C1-C8脂肪胺,取代或未取代的5-10元饱和含氮杂环,取代或未取代的C6-C10芳胺,取代或未取代苯酚;所述的取代基为:羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C6烷基取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基;所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子;R2为C1-C6烷氧基,C1-C6烷氧基取代的C5-C10芳基,5-10元饱和含氮杂环,所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子;R3为氢,硝基,C1-C6烷氧基,羧基;X为CH,N,O。2.如权利要求1所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:其中,R1为取代或未取代的C1-C4脂肪胺,取代或未取代的5-6元饱和含氮杂环,取代或未取代的苯胺,取代或未取代苯酚;所述的取代基为:羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、苯基、卤代C1-C4烷基取代的苯基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基;所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子。3.如权利要求1或2所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:其中,R1为二乙胺基,双(羟基乙基)氨基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,哌嗪-1-基,4-甲基哌嗪-1-基;吗啉-4-基,4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基,苯基氨基,(N-甲基-N-苯基)氨基,苯氧基,4-苯氧基苯氧基,4-肉桂酰基苯氧基,4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基,4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基。4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:其中,R2为C1-C4烷氧基,C1-C4烷氧基取代的C5-C6芳基,5-6元饱和含氮杂环,所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子;优选为甲氧基,苄氧基,哌啶,吗啉。5.如权利要求1-4任何一项所述的:其中,R3为氢,硝基,C1-C4烷氧基,羧基;优选为氢,硝基,甲氧基,羧基。6.如下的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体:3α-(2-(哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-吗啉乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(二乙胺基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵临襄,刘丹,黄敏,唐煜,李坤,景永奎,
申请(专利权)人:沈阳药科大学,
类型:发明
国别省市:辽宁,21
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