苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑‑1,8‑萘酰亚胺‑铂配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物。本发明专利技术所述配合物对某些癌细胞的抑制活性较常用的抗肿瘤药物顺铂相比活性更高，对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明专利技术所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的结构如下。

Benzimidazole -1,8- naphthalimide platinum complex and preparation method and application thereof

The invention discloses a benzimidazole 1,8 naphthalimide platinum complex, a preparation method and application thereof. The preparation method of the complex mainly includes the following steps: the compounds shown in formula (II) and formula (III) are placed in organic solvents and coordinated under heating or non-heating conditions to obtain the target product. The complex of the invention has higher inhibitory activity to certain cancer cells than cisplatin, a commonly used anti-cancer drug, and lower toxicity to human normal hepatocyte HL 7702. The structure of the complex described in the present invention is shown in formula (I), and the structures of the compounds shown in formula (II) and formula (III) for preparing the complex are as follows.

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
铂类药物在临床抗瘤药物中一直占据着重要的地位，其对诸如膀胱癌、结肠癌以及非小细胞肺癌等许多恶性实体瘤有显著疗效[KellandL.Theresurgenceofplatinum-basedcancerchemotherapy[J].NatureReviewsCancer,2007,7(8):573-584；FrickerSP.Metalbaseddrugs:fromserendipitytodesign[J].DaltonTransactions,2007(43):4903-4917.]，故新型高效低毒的铂类抗肿瘤药物的研发是当前的研究热点。据报道，铂类药物的作用机制主要是和鸟苷酸残基的N7结合形成DNA中1,2-和1,3-的链内交联，从而导致DNA双链的弯曲，这样的结构被其他结合DNA的生物分子识别后，阻止了DNA的复制造成了DNA损伤[RamachandranS,TempleB,AlexandrovaAN,etal.RecognitionofPlatinum–DNAAdductsbyHMGB1a[J].Biochemistry,2012,51(38):7608-7617.]。同样有报道说明癌细胞加强对DNA损伤的修复和容忍是癌细胞对抗铂类药物耐药性的重要方面之一[MartinLP,HamiltonTC,SchilderRJ.Platinumresistance:theroleofDNArepairpathways[J].ClinicalCancerResearch,2008,14(5):1291-1295.]。申请人通过改变铂类药物使其与DNA有不同的作用方式从而期望研发出高效低毒的新型铂类抗肿瘤配合物。萘酰亚胺类化合物是一类经典的小分子DNA嵌入剂，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)对多株癌细胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未见有苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物的制备方法及其对细胞毒性的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对肿瘤细胞毒性高的苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，以及它的制备方法和应用。本专利技术涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺，该化合物可参考现有文献(YarnellJE,TorrePDL,CastellanoFN,Efficientphosphorescencefromnaphthalenebenzimidizole-coordinatediridium(III)chromophores[J],Eur.J.Inorg.Chem.,2017,5238–5245)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成。优选采用下述方法进行合成：按化学计量比取1,8-萘酐和邻苯二胺在极性溶剂(选自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一种或两种以上的组合)中回流反应(约4-8h)，冷却，过滤，即得到苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺(黄色晶体)，具体的合成路线如下所示：上述制备方法中，所述式(III)所示化合物为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-AllafTAK,etal.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。上述制备方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相对过量，但过量会造成所得产物不纯。上述制备方法中，所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述选择中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定。在具体的溶解步骤中，可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分别用有机溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物混合后再用有机溶剂溶解。本专利技术所述的苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物在具体制备时，可采用溶液法或溶剂热法进行制备。当采用溶液法制备时，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后趁热过滤，滤液冷却，有固体析出，收集固体，即为目标产物。上述溶液法中，可以通过薄层层析跟踪检测反应是否完全。为了提高反应的产率，反应优选是在加热条件下进行，进一步优选在≥40℃的条件下进行，更优选在60-80℃条件下进行，当反应在此优选温度范围内进行时，反应的时间通常为24-48h。该方法中，1mmol的式(II)所示化合物和1mmol的式(III)所示化合物通常用5-20mL或更多的有机溶剂来溶解。当采用溶剂热法制备时，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，然后置于容器(通常为一端开口的厚壁玻璃管或耐压瓶)中，经液氮冷冻后抽至真空、熔封后于加热条件下进行配位反应，冷却，有固体析出，收集固体，即为目标产物。该方法中，反应优选是在≥40℃的条件下进行，更优选在60-80℃条件下进行，当反应在此优选温度范围内进行时，反应的时间通常为24-48h。采用此方法时，1mmol的式(II)所示化合物和1mmol的式(III)所示化合物通常用5-20mL的有机溶剂来溶解。上述溶剂热法析出的目标产物为晶体，而溶液法析出的产物通常为粉末状，所得粉末状目标产物可进一步采用溶剂结晶的方法来获得晶体，具体为：将粉末状目标产物置于甲醇和乙醇中的一种与氯仿和二氯甲烷中的一种组成的混合溶剂中，在60-80℃条件下反应24-48h，冷却后即可得到晶体状的目标产物。本专利技术还包括上述苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物或其药学上可接受的盐。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，其制备周期短，产率高，质量稳定；申请人的试验结果表明，该配合物对某些细胞株的抑制活性大大高于其母核(如人宫颈癌细胞Hela，活性与顺铂相当)和顺铂(如人肝癌细胞SMMC-7721、人神经胶质瘤细胞株U251)，同时其对正常细胞的毒性远远低于常用抗癌药物(如顺铂和5-氟尿嘧啶)，有望用于抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图；图2为不同浓度的化合物I与TopoI作用琼脂糖凝胶电泳图；图3为加入不同浓度化合物I后SMMC-7721细胞拓扑异构酶I表达量。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；Pt(DMSO)2Cl2(III)。3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜和N...

【专利技术属性】
技术研发人员：张业，余砚成，马献力，徐勤，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西,45