一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟的制备方法，包括以2‑卤素‑4‑甲基苯胺为原料，通过重氮化、磺酰化、氟化反应、炔基偶联反应、苄基溴取代反应得到4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟产品。本发明专利技术4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟制备方法，采用了全新的一条路线制备4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟，大大降低了制备成本，相对现有制备方法，无需超低温以及无水操作要求，操作更简便易控制，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，且后处理不产生强酸，绿色环保，有利于环境保护和工业化推广应用。

Preparation of 4- brominated methyl -2- three methyl silicon acetylene benzene -1- sulfonyl fluoride

The invention discloses a preparation method of 4 bromomethyl 2 trimethylsilylethynylbenzene 1 sulfonyl fluoride, which includes 2 halogen 4 methylaniline as raw material, 4 bromomethyl 2 trimethylsilylethynylbenzene 1 sulfonate is obtained by diazotization, sulfonylation, fluorination, alkynyl coupling reaction and benzyl bromide substitution reaction. Acyl fluoride products. The preparation method of 4 bromomethyl 2 trimethylsilylethynylbenzene 1 sulfonyl fluoride of the invention adopts a new route to prepare 4 bromomethyl 2 trimethylsilylethynylbenzene 1 sulfonyl fluoride, which greatly reduces the preparation cost compared with the existing preparation method, does not require ultra-low temperature and anhydrous operation requirements, and is more convenient to operate. Easy to control, reduce the potential safety hazards to operators, reduce the operation safety level of production, and do not produce strong acid after treatment, green environmental protection, conducive to environmental protection and industrial application.

【技术实现步骤摘要】
一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法。
技术介绍
近年来，生物活性化合物在细胞内作用靶点的确定是化学生物学和药物开发中的关键问题之一。作为功能蛋白质组学中的一项重要技术，小分子探针在确定生物活性化合物细胞内作用靶点的研究中扮演着越来越重要的角色。磺酰氟(SF)基活性探针已经成为化学生物学和分子药理学中的重要工具。磺酰氟基能够修饰大部分氨基酸侧链，但一般也只是在特异性环境中才与蛋白质作用。在相同的生理条件下，相对于脂肪磺酰氟，芳基磺酰氟水解得更慢，因此更常用于嵌合到化学生物探针分子中。在生理活性化合物分子中引入磺酰氟基团对亲脂性只有适当的改变，在细胞渗透性和药物分布上也只产生一些可预计的小变动。目前已报道的磺酰氟探针化合物都含有特殊的可反应位点，如端炔，它可与叠氮化合物通过环加成而结合，再利用亲和富集免疫吸移电泳法对其进行检测，进而确定化合物的作用靶点。芳基磺酰氟基化合物A(结构如下所示)可通过简单快捷的反应与很多胺类活性化合物结合在一起，从而方便地用于制备多种药物研究的小分子化学探针，用于早期药物研发中药物作用靶点的寻找。具有广泛的学术研究和商业价值。芳基磺酰氟基化合物A，化学名为4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟，现有公开的制备方法包括以3-溴-4-氯磺酰苯甲酸酯为起始原料，经氟化钾处理转化为磺酰氟，接着通过Sonogashira偶联反应引入炔基，进而还原酯基为醇，最后将醇羟基转变为溴化物得目标化合物，制备路线如I所示。路线I：上述现有的制备方法路线I中，存在诸多不足。首先，制备用原料化合物1价格昂贵，增加了制备成本。且单独合成该原料化合物1也未见文献报道，需要额外开发方法制备；第二，制备路线方法在化合物3进行还原酯基反应合成化合物4时，需要超低温反应，并且使用大量的DIBAL-H，条件危险系数高，且在后处理时铝盐易成胶状物，造成抽滤和分液费时费力，不利于生产方法的推广应用；第三，制备路线方法在化合物4进行羟基溴取代反应合成芳基磺酰氟基化合物A时，使用的四溴化碳高毒试剂，反应体系要求无水条件，不利于扩大生产工业化，并且反应生成大量的三苯氧膦副产物，副反应多杂，后处理及纯化困难，不利于产品的质量的提高，不利于环境可持续发展以及扩大生产推广应用。迄今为止，虽然工作者们进行了诸多研究与改良，但4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法仍未有更优的制备方法公开，也还未见有其他制备路线方法公开报道。因此，鉴于现有技术制备方法的诸多缺陷。对开发一种全新的磺酰氟基化合物A的制备方法，改善现有制备方法中的缺陷存在迫切需求。
技术实现思路
有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是现有磺酰氟基化合物A的制备方法，原料昂贵，制备成本高，步骤多，使用低温无水制备条件，后处理繁琐，收率低，产生大量废液不利于环境的安全可持续发展，不利于推广工业化应用。为实现上述目的，本专利技术提供了一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法，包括以2-X-4-甲基苯胺为原料，通过重氮化、磺酰化、氟化反应、炔基偶联反应、苄基溴取代反应得到4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟产品；其中，X为氯、溴、碘。进一步地，所述4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法，具体包括以下路线步骤：步骤1：化合物I在酸性条件下重氮化反应后，在催化剂存下与SO2反应得到化合物II；步骤2：化合物II在有机溶剂中，与含氟化物反应得到化合物III；步骤3：在有机溶剂中，化合物III在碱性条件以及催化剂存在下与三甲基硅炔反应得到化合物IV；步骤4：化合物IV在有机溶剂中，在引发剂存在下与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物A；其中，X为氯、溴、碘；TMS为三甲基硅。进一步地，所述步骤1中，所述酸性条件中酸为冰乙酸、浓盐酸、硫酸、甲酸中一种或多种；进一步地，所述步骤1中，所述催化剂为氯化亚铜；进一步地，所述步骤1中，具体步骤为：化合物I在冰乙酸和浓盐酸存在下与亚硝酸钠反应，然后在氯化亚铜催化下与SO2反应得到化合物II；进一步地，所述冰乙酸和浓盐酸的体积(毫升)比为50:3～150:3；进一步地，所述化合物I与冰乙酸和浓盐酸总体积的重量体积比(克/毫升)为1:30～1:35；进一步地，所述化合物I与亚硝酸钠的摩尔比为1:1～1:1.2；进一步地，所述化合物I与氯化亚铜的摩尔比为1:1～1:2；进一步地，所述反应时间为2～4小时；进一步地，所述反应温度为-10～10度；进一步地，所述步骤2中，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一种或多种；进一步地，所述步骤2中，所述含氟化物为氟化钾、氟化钠、氟化铯、四丁基氟化铵中一种或多种；进一步地，所述步骤2中，所述化合物II与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:5～1:10；进一步地，所述步骤2中，所述化合物II与含氟化物的摩尔比为1:5～1:10；进一步地，所述步骤2中，所述反应时间为8～18小时；进一步地，所述步骤2中，所述反应温度为15～28度；进一步地，所述步骤3中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种；进一步地，所述步骤3中，所述碱性条件中的碱为三乙胺、二异丙基乙胺中一种或多种；进一步地，所述步骤3中，所述催化剂为碘化亚铜、双三苯基磷二氯化钯、四三苯基膦钯中一种或多种；进一步地，所述步骤3中，所述化合物III与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:6～1:15；进一步地，所述步骤3中，所述化合物III与碱性条件中碱的重量(克)比为1:1～1:3；进一步地，所述步骤3中，所述化合物III与催化剂的摩尔比为1:0.2～1:4；进一步地，所述步骤3中，所述化合物III与三甲基硅炔的摩尔比为1:2～1:4；进一步地，所述步骤3中，所述反应时间为8～18小时；进一步地，所述步骤3中，所述反应温度为50～80度；进一步地，所述步骤4中，所述有机溶剂为四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈中一种或多种；进一步地，所述步骤4中，所述引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰中一种或多种；进一步地，所述步骤4中，所述化合物IV与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10～1:20；进一步地，所述步骤4中，所述化合物IV与引发剂的摩尔比为1:0.1～1:0.2；进一步地，所述步骤4中，所述化合物IV与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.2～1:2；进一步地，所述步骤4中，所述反应时间为3～8小时；进一步地，所述步骤4中，所述反应温度为70～80度。本专利技术的较佳实施方式中，所述步骤1中，具体步骤为：化合物I在冰乙酸和浓盐酸存在下与亚硝酸钠反应，然后在氯化亚铜催化下与SO2反应得到化合物II其中，所述冰乙酸和浓盐酸的体积(毫升)比为100:3；所述化合物I与冰乙酸和浓盐酸总体积的重量体积比(克/毫升)为1:32；所述化合物I与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1；所述化合物I与氯化亚铜的摩尔比为1:2；本专利技术的较佳实施方式中，所述步骤1中，所述反应时间为3小时；本专利技术的较佳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟的制备方法，其特征在于，包括以2‑X‑4‑甲基苯胺为原料，通过重氮化、磺酰化、氟化反应、炔基偶联反应、苄基溴取代反应得到4‑溴甲基‑2‑三甲基硅乙炔基苯‑1‑磺酰氟产品；其中，X为氯、溴、碘。

【技术特征摘要】
1.一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法，其特征在于，包括以2-X-4-甲基苯胺为原料，通过重氮化、磺酰化、氟化反应、炔基偶联反应、苄基溴取代反应得到4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟产品；其中，X为氯、溴、碘。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，具体包括以下路线步骤：步骤1：化合物I在酸性条件下重氮化反应后，在催化剂存下与SO2反应得到化合物II；步骤2：化合物II在有机溶剂中，与含氟化物反应得到化合物III；步骤3：在有机溶剂中，化合物III在碱性条件以及催化剂存在下与三甲基硅炔反应得到化合物IV；步骤4：化合物IV在有机溶剂中，在引发剂存在下与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物A；其中，X为氯、溴、碘；TMS为三甲基硅。3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述酸性条件中酸为冰乙酸、浓盐酸、硫酸、甲酸中一种或多种；所述催化剂为氯化亚铜。4.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤1中，具体步骤为：化合物I在冰乙酸和浓盐酸存在下与亚硝酸钠反应，然后在氯化亚铜催化下与SO2反应得到化合物II；其中，所述冰乙酸和浓盐酸的体积比为50:3～150:3；所述化合物I与冰乙酸和浓盐酸总体积的重量体积比为1:30～1:35；所述化合物I与亚硝酸钠的摩尔比为1:1～1:1.2；所述化合物I与氯化亚铜的摩尔比为1:1～1:2。5.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤2中，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一种或多种；所述含氟化物为氟化钾、氟化钠、氟化铯、四丁基氟化铵中一种或多种；所述化合物II与有机溶剂的重量体积比为1:5～1:10；所述化合物II与含氟化物的摩尔比为1:5～1:10。6.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖健宇，李坤，周稹，胡权芳，
申请(专利权)人：成都睿智化学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51