一种治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法。一种式I化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物对于轮状病毒具有很好的抑制作用，治疗指数超过39，与病毒唑相比，本发明专利技术化合物具有接近的细胞毒性，但具有明显更佳的抗轮状病毒活性，因此其对于轮状病毒的治疗效果远超过病毒唑，可用于有效治疗小儿腹泻。

Compound for treating infantile diarrhea and preparation method thereof

The invention relates to a compound for treating infantile diarrhea and a preparation method thereof. A compound of I or its pharmaceutically acceptable salt. The compound has a good inhibitory effect on rotavirus, and the therapeutic index is over 39. Compared with virazole, the compound of the invention has a similar cytotoxicity, but has a better anti-rotavirus activity. Therefore, the therapeutic effect of the compound on rotavirus is much better than that of virazole, and it can be used for the effective treatment of infantile diarrhea. .

【技术实现步骤摘要】
一种治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种用于治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法。
技术介绍
小儿腹泻，是多病原、多因素引起的以腹泻为主的一组疾病。主要特点为大便次数增多和性状改变，可伴有发热、呕吐、腹痛等症状及不同程度水、电解质、酸碱平衡紊乱。病原可由病毒(主要为轮状病毒，以及脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、EHCO病毒和新肠道病毒等)、细菌(致病性大肠杆菌、产毒性大肠杆菌、出血性大肠杆菌、侵袭性大肠杆菌以及鼠伤寒沙门氏菌、空肠弯曲菌、耶氏菌、金葡菌等)、寄生虫、真菌等引起，是2岁以下婴幼儿的常见病。轻型腹泻有胃肠道症状，全身症状不明显，体温正常或有低热，无水电解质及酸碱平衡紊乱；重型腹泻除有严重的胃肠道症状外，还伴有重度的水电解质及酸碱平衡紊乱、明显的全身中毒症状(发热、烦躁、精神萎靡、嗜睡甚至昏迷、休克)。因此，本领域的技术人员致力于开发一种能够有效治疗小儿腹泻的化合物。
技术实现思路
为实现上述目的，本专利技术提供了一种具有抗轮状病毒活性的化合物及其制备方法、应用，所述化合物可用于治疗小儿腹泻。从一个方面看，本专利技术提供了一种具有抗轮状病毒活性的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3相同或不同，各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、羟基或C1-C6烷基，或者R4、R5一起形成羰基；Hy表示杂芳基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的基团取代；R6表示氢、C1-C6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷氨基羰基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述R1、R2、R3均为氢。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述R4、R5选自氢或羟基，或者R4、R5一起形成羰基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述杂芳基表示具有1-4个选自N、O和S的杂原子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环基，优选地，所述杂芳基表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异喹啉基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述R6选自氢、甲基、甲基羰基、乙氧基羰基或甲氨基羰基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述化合物选自：本专利技术中，术语卤素指氟、氯、溴、或碘。本专利技术中，术语C1-C6烷基指具有1-6碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。优选的烷基为甲基。本专利技术中，术语杂芳基表示具有1-4个选自N、O和S的杂原子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环基，所述的成环原子为N或S时。杂芳基例如为，吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑、四唑、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基。优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基、噻吩基和异喹啉基。对取代基而言，术语“独立地”指在相同的分子中取代基可彼此相同或不同。本专利技术的化合物可含一个或多个不对称中心，并因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映异构体存在。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立产生两个旋光异构体，这意味着以混合物形式和纯化的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体都包括在本专利技术的范围内。本专利技术意味着包括这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来完成。如有需要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离单一的对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱分离单一的非对映体。化合物可以以多晶型物形态存在，同样地包括在本专利技术的范围内。此外，化合物可与水(即水合物)或常规的有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也将包括在本专利技术的范围内。术语“药学上可接受的盐”指那些盐：在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/危险比。药学上可接受的盐为本领域公知。它们可在分离和纯化本专利技术化合物时原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应独立制备。示例性的盐包括硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐和甲磺酸盐等。本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，包含至少一种本专利技术的化合物及其药学上可接受的盐、和任何药学上适宜的成分、载体、稀释剂或赋形剂。“药学上适宜的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分兼容且对其接受者无害。典型的组合物是通过将本专利技术化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。适宜的载体、稀释剂或赋形剂可以例举如：糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、或沉降碳酸钙等、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、或聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、水或醇等。所述的组合物还可以包括表面活化剂、润湿剂、助流剂、缓冲剂、增溶剂、防腐剂、润滑剂、乳化剂、调味剂、抗氧剂、着色剂、遮光剂、增甜剂、芳香剂和其他已知的添加剂。本专利技术化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。本专利技术的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。本专利技术的另一方面提供了所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抗轮状病毒。本专利技术的另一方面提供了所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗小儿腹泻。本专利技术的另一方面提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：步骤一：将式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物步骤二：将式IV化合物与式V化合物反应生成式I化合物其中，R1-R6的定义如本文所述，X1、X2各自独立地表示卤素，优选氯、溴或碘。有益效果本专利技术化合物对于轮状病毒具有很好的抑制作用，治疗指数超过39，与病毒唑相比，本专利技术化合物具有接近的细胞毒性，但具有明显更佳的抗轮状病毒活性，因此其对于轮状病毒的治疗效果远超过病毒唑，可用于有效治疗小儿腹泻。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。所属领域的技术人员将认识到：本专利技术所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本专利技术的其他化合物，且用于制备本专利技术的化合物的其它方法都被认为是在本专利技术的范围之内。例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗轮状病毒活性的式I化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有抗轮状病毒活性的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3相同或不同，各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、羟基或C1-C6烷基，或者R4、R5一起形成羰基；Hy表示杂芳基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的基团取代；R6表示氢、C1-C6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷氨基羰基。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R1、R2、R3均为氢。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R4、R5选自氢或羟基，或者R4、R5一起形成羰基。4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述杂芳基表示具有1-4个选自N、O和S的杂原子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环基，优选地，所述杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：董丽滨，张娟，张宇，林士珊，高春梅，王彤彤，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23