一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式Y：

Pyrazole pyrimidine compound containing piperazine or its medicinal salt and preparation method and application thereof

The invention discloses a pyrazolpyrimidine compound containing piperazine or its medicinal salt, which is characterized by the following general formula Y:

【技术实现步骤摘要】
一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成及医药
，具体涉及一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用。
技术介绍
Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR信号通路是目前研究活跃、肿瘤细胞突变频繁的通路，在细胞信号传导，促进细胞增殖、生存、分化和凋亡等过程中发挥重要作用。此信号通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、前列腺癌等肿瘤中十分常见。该信号通常由各种配体与多种受体[主要是受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)和G蛋白偶联受体(G-protein-coupledreceptors，GPCRs)]结合而激活；细胞外生长因子与RTKs结合激活RTKs；在细胞膜上活化的RTKs直接使磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)聚集并激活，活化的PI3K磷酸化PIP2的3-OH使其转化为PIP3；PIP3与AKT的PH域结合使其移位至细胞膜，AKT构象改变暴露出苏氨酸Thr308和丝氨酸Ser473两个磷酸化位点，继而分别被磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphoinositide-dependentkinase1，PDK1)和mTORC2磷酸化而使AKT完全活化；活化的AKT通过磷酸化一系列底物(包括mTORC1，糖原合成激酶3(GSK3)，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物p21Cip1和p27Kip1，转录因子家族Forkhead/FOXO和促凋亡蛋白Bad)促进细胞的增殖和存活、抑制凋亡(Fig.1)。因此，AKT是此信号通路的关键性激酶，在调节细胞存活、生长、增殖、凋亡中起到非常重要的作用，抑制AKT将有利于肿瘤的靶向治疗。目前，AKT已经成为抗肿瘤药物重要靶点之一，到目前为止已有多种AKT抑制剂进入临床或者临床前研究。GSK690693是第一个进入临床研究的AKT抑制剂在移植BT474乳腺癌细的小鼠中腹腔注射GK690693大大减慢了肿瘤生长速度，静脉注射GSK690693治疗癌症病人引起了药物相关性高血糖症而使该药终止于临床I期；其他代表性AKT抑制剂如GSK2110183已经完成在血癌病人中的临床Ⅱ期研究；AZD5363已经完成治疗转移性前列腺癌的I期临床研究；GDC0068正进行与紫杉醇联合用药治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究，尽管如此仍存在一些关键性问题未完全解决，如毒副作用、选择性等。因此，开发新型高效低毒、高选择性的AKT抑制剂任重而道远。基于上述情况，本专利技术提出了一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，该类化合物具有一定的PC-3细胞生长抑制活性和AKT1激酶抑制活性。本专利技术的含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，结构新颖，如通式Y所示，R3基团(取代氨基)的引入是提高化合物活性的必需基团，通过这种设计改造方式，具有AKT1激酶抑制活性，并且对前列腺癌细胞株(PC-3细胞)表现出抑制活性。本专利技术通过下述技术方案实现：一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，具有如下通式Y：其中，R1为氢、单卤素取代、双卤素取代、甲氧基或烷烃；R2为氢、氯或溴；R3为氢、氨基、取代氨基、取代哌啶或取代哌嗪基。作为一种优选方案，所述通式Y中，R1为氢、4-氯、4-溴、4-氟或2,4-二氯；R2为氢、氯或溴；R3为氢、氨基、二甲氨基、N-甲基哌嗪、4-羟基哌啶或乙酰基哌嗪。作为一种优选方案，所述通式Y是下列化合物之一：1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-氨基乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙酮。本专利技术的目的之二在于提供一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐的制备方法，以3-取代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，在微波催化下与1-叔丁氧羰基-哌嗪发生亲核取代得中间体2，在酸性条件下脱去Boc保护基得到中间体3，中间体3与取代苯乙酸进行酰胺缩合，得目标产物Y。该制备方法的合成路线如下：其中，R1、R2、R3如通式Y中所述。作为一种优选方案，包括如下步骤：1)将3-取代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶加入到DMF中，依次加入DIEA、1-叔丁氧羰基哌嗪，微波加热至85～95℃，反应20～30min，将反应液倒入冰水中，析出大量固体，乙酸乙酯萃取，有机相依次采用饱和氯化胺、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用石油醚/乙酸乙酯柱层析纯化，得中间体2；2)将中间体2溶剂于THF中，加入浓盐酸，室温反应4～5h，过滤得中间体3；3)将取代苯乙酸溶解在DMF中，依次加入HBTU、DIEA，室温搅拌15～20min，加入中间体3，室温反应，将反应液倒入冰水中，析出大量固体，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次采用饱和氯化铵、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗品，采用二氯甲烷/甲醇柱层析纯化得目标产物Y。作为一种更优选方案，步骤1)中，所述3-取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式Y：

【技术特征摘要】
1.一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式Y：其中，R1为氢、单卤素取代、双卤素取代、甲氧基或烷烃；R2为氢、氯或溴；R3为氢、氨基、取代氨基、取代哌啶或取代哌嗪基。2.根据权利要求1所述的含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，所述通式Y中，R1为氢、4-氯、4-溴、4-氟或2,4-二氯；R2为氢、氯或溴；R3为氢、氨基、二甲氨基、N-甲基哌嗪、4-羟基哌啶或乙酰基哌嗪。3.根据权利要求1所述的含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，所述通式Y是下列化合物之一：1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨德志，汪蓓蕾，袁泽利，令狐浪，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52