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一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法技术

技术编号:19354948 阅读:35 留言:0更新日期:2018-11-07 18:41
本发明专利技术公开了一种有机合成5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺的方法。该方法以3‑羟基‑2‑丁酮和α‑甲基苄胺为原料,在对甲苯磺酸存在下于甲苯中回流搅拌3小时,接着加入丙二腈在90℃反应16小时后,进一步与甲酰胺、甲酸在DMF溶剂中加热回流反应8小时,所得产物在氯化铝和甲苯中回流3小时得5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺。本发明专利技术方法所用原料廉价易得,反应条件简单,反应的后处理方法高效,可操作性强,每一步的产物收率都很高。

A method for organic synthesis of 5,6- two methyl -7H- pyrrole [2,3] pyrimidine -4- amine

The invention discloses a method for organic synthesis of 5,6 dimethyl 7H pyrrole [2,3] pyrimidine 4 amine. In this method, 3 hydroxy 2 butanone and alpha methylbenzylamine were used as raw materials. In the presence of p-toluene sulfonic acid, they were refluxed and stirred in toluene for 3 hours. Then, after 16 hours of reaction at 90 C with malonitrile, they were heated and refluxed with formamide and formic acid in DMF solvent for 8 hours. The product was refluxed in aluminium chloride and toluene for 3 hours. 5,6 7H two pyrrole [2,3] pyrimidine 4. The raw materials used in the method are cheap and easy to obtain, the reaction conditions are simple, the post-treatment method of the reaction is efficient, the operability is strong, and the yield of the product at each step is very high.

【技术实现步骤摘要】
一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法
本专利技术涉及5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成,具体涉及一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法。
技术介绍
吡咯并嘧啶类化合物对蛋白酪氨酸激酶(JAK2)具有抑制活性,可用于骨髓增殖性肿瘤(MPNs)疾病的治疗,也是合成钙离子通道蛋白抑制剂的有机中间体。因此对于开发一种简便、实用、高效的5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成方法具有重要的意义。申请号201510160130.6,名称为六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法,该类化合物具有如下通式:其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基,R2氢或环丙基甲基。虽然该类化合物并不适合用于中间体5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成,且制备方法繁琐,无法给予合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的启示。目前合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法当中多采用3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、和丙二腈一锅法关环合成中间体I,该过程反应产率过低而严重影响后续反工作的开展,另外,最后一步脱苄基的过程中耗时长,影响生产率。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术的目的在于提供一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法,该方法所用原料成本低廉,来源广泛,反应条件简单,易于控制,且产物收率高。一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法,包括以下步骤:步骤1,化合物I的合成向干燥的圆底烧瓶中加入3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、和对甲苯磺酸,搭Dean-Stark装置,该混合物体系在甲苯中回流,待反应物体系冷却后,加入丙二腈,升温并继续搅拌过夜,旋转蒸发,并将固体物质溶于二氯甲烷中,干法拌样,再经柱层析分离,洗脱后,浓缩得淡黄色固体化合物I;步骤2,化合物II的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物I、甲酰胺和甲酸,在过量的N,N二甲基甲酰胺(DMF)中加热至回流反应8小时后,冷却至室温并过滤,收集滤饼并与水/石油醚的混合液混合搅拌,过滤得到白色固体II;步骤3,化合物III的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物II和过量的甲苯,在搅拌条件下缓慢加入无水三氯化铝,反应体系回流3小时后,接着向反应体系中加入四氢呋喃与水的混合液,用的氢氧化钠溶液调节pH至12,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干得到粗产品,将粗产品加入到石油醚/乙酸乙酯的混合体系中室温搅,过滤得到化合物III,即终产物5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺。作为改进的是,步骤1中所述3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、丙二腈和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:1:0.06。作为改进的是,步骤1中洗脱用石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂,所述石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为5:1:1。作为改进的是,步骤2中化合物I、甲酰胺和甲酸的摩尔比为1:40:5。作为改进的是,步骤2中四氢呋喃与水的体积比为1:1。作为改进的是,步骤3中化合物II与氯化铝的摩尔比为1:7。有益效果:与现有技术相比,本专利技术一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法,采用分步加料的方法并优化了反应温度进一步提高了产率。另外最后一步脱苄基的过程中本专利技术以氯化铝代替了多磷酸大大缩短了反应时间,提高了工作效率操作简单。总体而言,本专利技术反应条件容易控制,所用原料廉价易得,反应条件温和,且反应后处理方法高效,每一步的产物收率高,纯度大,易于产业化。附图说明图1为实施例3合成的15,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的H1-NMR图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详细介绍。实施例1化合物I的合成在干燥的圆底烧瓶中加入3-羟基-2-丁酮(2g,22.7mmoL)、α-甲基苄胺(2.8g,22.7mmoL)、对甲苯磺酸(250mg,1.45mmoL)和甲苯(250mL),搭Dean-Stark装置,该混合物体系在110℃下搅拌3小时。反应法体系冷却至60℃,加入丙二腈(1.5g,22.7mmoL),将反应温度升至90℃继续搅拌16小时。体系中的甲苯用旋转蒸发仪蒸干,所得的混合物固体用二氯甲烷溶解,干法拌样,粗品经柱层析分离,用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(5:1:1)作洗脱剂,收集洗脱液,浓缩得到淡黄色固体化合物I4.8g,收率88%。实施例2化合物II的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物(I)(4.8g,20mmoL)、甲酰胺(36.0g,0.80moL)、甲酸(4.6g,0.10moL)和DMF(10mL)该体系在氮气保护下加热至回流反应8小时。将反应体系冷却至室温并过滤,收集滤饼并与水/石油醚(1:1)的混合液混合搅拌10min,过滤得到白色固体化合物II4g,收率75%。实施例3化合物III的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物II(2.0g,8mmoL)和甲苯(40mL),在搅拌的状态下缓慢的加入无水三氯化铝(7..5g,56mmoL),反应物体系回流3小时。向反应体系中加入四氢呋喃/水(1:1)的混合液(80mL),用1mol/L的氢氧化钠溶液调节PH至12,用乙酸乙酯萃取(3×40mL),有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤,无水Na2SO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干得到粗产品。将粗产品加入到石油醚/乙酸乙酯的混合体系中室温搅拌1小时,过滤得到终产物5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺0.9g,收率74%。本专利技术一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法操作简单,容易控制,所用原料廉价易得,反应条件温和,且反应后处理方法高效,每一步的产物收率高,纯度大,易于产业化。以上所述,仅为本专利技术较佳的具体实施方式,本专利技术的保护范围不限于此,任何熟悉本
的技术人员在本专利技术披露的技术范围内,可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本专利技术的保护范围内。本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种有机合成5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1,化合物I的合成向干燥的圆底烧瓶中加入3‑羟基‑2‑丁酮、α‑甲基苄胺、和对甲苯磺酸,搭Dean‑Stark装置,该混合物体系在甲苯中回流,待反应物体系冷却后,加入丙二腈,升温并继续搅拌过夜,旋转蒸发,并将固体物质溶于二氯甲烷中,干法拌样,再经柱层析分离,洗脱后,浓缩得淡黄色固体化合物I;步骤2,化合物II的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物I、甲酰胺和甲酸,在过量的N,N‑二甲基甲酰胺中加热至回流反应8小时后,冷却至室温并过滤,收集滤饼并与水/石油醚的混合液混合搅拌,过滤得到白色固体II;步骤3,化合物III的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物II和过量的甲苯,在搅拌条件下缓慢加入无水三氯化铝,反应体系回流3小时后,接着向反应体系中加入四氢呋喃与水的混合液,用的氢氧化钠溶液调节pH至12,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干得到粗产品,将粗产品加入到石油醚/乙酸乙酯的混合体系中室温搅,过滤得到化合物III,即终产物5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺。...

【技术特征摘要】
1.一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1,化合物I的合成向干燥的圆底烧瓶中加入3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、和对甲苯磺酸,搭Dean-Stark装置,该混合物体系在甲苯中回流,待反应物体系冷却后,加入丙二腈,升温并继续搅拌过夜,旋转蒸发,并将固体物质溶于二氯甲烷中,干法拌样,再经柱层析分离,洗脱后,浓缩得淡黄色固体化合物I;步骤2,化合物II的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物I、甲酰胺和甲酸,在过量的N,N-二甲基甲酰胺中加热至回流反应8小时后,冷却至室温并过滤,收集滤饼并与水/石油醚的混合液混合搅拌,过滤得到白色固体II;步骤3,化合物III的合成向干燥的圆底烧瓶中加入化合物II和过量的甲苯,在搅拌条件下缓慢加入无水三氯化铝,反应体系回流3小时后,接着向反应体系中加入四氢呋喃与水的混合液,用的氢氧化钠溶液调节pH至12,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干得到粗产品,将粗产品加入到石油醚/乙酸乙酯的混合体系中室温搅,过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员:王作祥任建山张继磊
申请(专利权)人:东南大学
类型:发明
国别省市:江苏,32

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