1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法技术

技术编号:19354944 阅读:42 留言:0更新日期:2018-11-07 18:41
本发明专利技术公开了一种1‑H‑吡啶并[1,2‑a]‑6‑氢吡嗪‑1,4‑二酮的制备方法,该方法以(R)‑1‑(2‑氯乙酰基)哌啶‑2‑羧酸甲酯为原料,与氨水胺解后发生合环反应,合成1‑H‑吡啶并[1,2‑a]‑6‑氢吡嗪‑1,4‑二酮。该方法操作简单,原料成本低,产品收率和纯度高,可用于工业生产,该方法为吡啶并[1,2‑a]吡嗪环提供一种新的制备方法。

Preparation of 1-H- pyridinium [1,2-a]-6- hydropyrazine -1,4- two ketone

The invention discloses a preparation method of 1 H pyridyl [1,2 a] 6 hydropyrazine 1,4 diketone, which uses (R) 1 (2 chloroacetyl) pipipipiperazine (2 chloroacetyl) pipipipipipipipipipipipipipiperiazazazazazazazimi 2 carboxymethyl carboxylic acid methyl ester as raw material, after hydrolyamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiami1,4 -dione. The method is simple in operation, low in raw material cost, high in yield and purity, and can be used in industrial production. This method provides a new preparation method for pyridine [1,2 a] pyrazine ring.

【技术实现步骤摘要】
1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法
本专利技术属于医药中间体
,具体涉及西力士环化中1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法。
技术介绍
勃起功能障碍(ErectileDysfunction,简称ED)是指阴茎持续不能达到和(或)维持足够的勃起以获得满意的性生活,是成年男性中一种最常见的性功能障碍。ED是发病率较高并且影响成年男性生活质量的疾病之一。ED根据病因不同可以分为心理性ED、器质性ED和混合性ED三类。据调查,目前全球范围内有超过1.8亿男性患有不同程度的ED,并且ED的患病率呈现不断增高并出现年轻化的趋势,到2025年,这一数据至少要翻一番。而对于ED的治疗,主要有心理治疗、药物治疗、真空缩窄装置(VCD)、海绵体注射疗法(ICI)和外科疗法。西力士(Tadalafil):即西力士,是一种PDE5抑制剂,最初是由葛兰素史克公司(GSK)研发的,随后转让给ICOS公司,后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发,2003年在美国,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物上市。其优点有选择性高、起效迅速、半衰期长。药物治疗是勃起功能障碍治疗的主要方法,特别是1998年首个PDE5抑制剂西地那非的问世给ED的治疗带来了重大突破,随着其它新药的陆续上市和药物治疗效果的提高,药物治疗将给勃起功能障碍治疗带来新的前景。吡啶并[1,2-a]吡嗪环是西力士一个重要的组成部分,因此吡啶并[1,2-a]吡嗪环的合成方法是西力士合成的关键所在。现有技术中,大部分合成吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,催化剂价格昂贵,回收困难,不适宜大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,该方法操作简单,原料成本低,产品收率和纯度高,可用于工业生产。本专利技术的技术方案是:一种1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,其特征在于磁力搅拌下,将(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水加入到溶剂中,搅拌均匀,在20~60℃条件下反应30~50h,后浓缩过滤,即得1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮;所述(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:1~4:5~10;所述溶剂是THF、甲醇或乙醇中的任意一种。上述的1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,其特征在于磁力搅拌下,将(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水加入到THF中,搅拌均匀,在40℃条件下反应40h,后浓缩过滤,即得1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮;所述(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、THF的质量比为1:2:8。本专利技术的技术效果:该方法操作简单,原料成本低,产品收率和纯度高,可用于工业生产,该方法为1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮提供一种新型制备方法。具体实施方式实施例1在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得28.3g,收率:92.3%;纯度:99.1%。实施例2在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至60℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得23.7g,收率:77.3%;纯度:98.3%。实施例3在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至20℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得25.4g,收率:83.1%;纯度:68.9%。实施例4在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃30h后,浓缩,浓缩固体烘干得25.3g,收率:82.7%;纯度:98.9%。实施例5在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃50h后,浓缩,浓缩固体烘干得27.5g,收率:90.0%;纯度:98.5%。实施例6在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水40g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得24.0g,收率:78.5%;纯度:84.9%。实施例7在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF400g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得27.1g,收率:88.4%;纯度:98.4%。实施例8在磁力搅拌下,向三口瓶中加入THF200g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得26.2g,收率:85.7%;纯度:93.2%。实施例9在磁力搅拌下,向三口瓶中加入甲醇320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,至体系中溶液剩余100ml,加入乙醇200ml,烘干得26.6g,收率:86.8%;纯度:79.5%。实施例10在磁力搅拌下,向三口瓶中加入乙醇320g、(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水160g开启搅拌,升温至40℃40h后,浓缩,浓缩固体烘干得25.6g,收率:89.8%;纯度:88.9%。为了确定1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮制备的最佳原料配比以及最佳工艺步骤,进行了大量的实验室研究试验,各种试验情况如下:1、反应温度对制备1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮收率的影响按照(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、THF的质量比为1:2:8分别在20、30、40、50、60℃反应40小时,制备1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮,计算其收率。试验结果见表1。表1反应温度对产物收率的影响由表1可见,30~50℃反应40小时所得产物的纯度和收率均较高,其中40℃反应40小时所得产物的纯度和收率最高。2、反应时间对制备1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮收率的影响按照(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、THF的质量比为1:2:8在40℃分别反应30、40、50小时,制备1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮,计算其收率。试验结果见表2。表2反应时间对产物收率的影响由表2可见,40℃反应40~50小时,所得产物的纯度和收率均较高,其中反应时间为40小时,所得产物的纯度和收率最高。综合试验1和2,本专利技术选择20~60℃反应30~50小时,优选30~50℃反应40~50小时,最佳为40℃反应40小时。3、氨水用量对制备1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮产物收率的影本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.1‑H‑吡啶并[1,2‑a]‑6‑氢吡嗪‑1,4‑二酮的制备方法,其特征在于磁力搅拌下,将(R)‑1‑(2‑氯乙酰基)哌啶‑2‑羧酸甲酯、氨水加入到溶剂中,搅拌均匀,在20~60℃条件下反应30~50h,后浓缩过滤,即得1‑H‑吡啶并[1,2‑a]‑6‑氢吡嗪‑1,4‑二酮;所述(R)‑1‑(2‑氯乙酰基)哌啶‑2‑羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:1~4:5~10;所述溶剂是THF、甲醇或乙醇中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,其特征在于磁力搅拌下,将(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水加入到溶剂中,搅拌均匀,在20~60℃条件下反应30~50h,后浓缩过滤,即得1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮;所述(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:1~4:5~10;所述溶剂是THF、甲醇或乙醇中的任意一种。2.根据权利要求1所述的1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,其特征在于(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、THF或乙醇的质量比是1:2:7~9。3.根据权利要求2所述的1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法,其特征在于(R)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、THF的质...

【专利技术属性】
技术研发人员:胡华院李启贵张洋徐亦为王彩霞王鹏飞何晓芸霍东升吕喜康石苗
申请(专利权)人:西安瑞联新材料股份有限公司
类型:发明
国别省市:陕西,61

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