一种喹叨啉及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，其合成路线如下：

A synthetic method of quinazoline and its derivatives

The invention relates to a synthetic method of quinazoline and its derivatives, and their synthetic routes are as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种喹叨啉及其衍生物的合成方法
本专利技术涉及一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，属于有机及药物合成
技术背景喹叨啉(quindoline)具有吲哚并喹啉的结构，是一种喹啉类生物碱，存在于白叶藤植物中。喹叨啉及其衍生物，具有广泛的生物活性，良好的光学性质等，自21世纪以来受到了广泛的关注。如白叶藤碱，最早被用作染料和治疗疟疾、寄生虫病和尿路感染及上呼吸道感染，后续研究发现其衍生物具有抗肿瘤细胞，抗真菌，抗脑膜炎，抗微生物，抗菌，降血糖，抗炎，抗高血压，抑制去甲肾上腺素受体和抗血栓等活性。特别是其抗肿瘤方面，在生物作用机理研究中发现，白叶藤碱作为一种典型的DNA插入剂，是潜在的拓扑异构酶II抑制剂，并且它的一些类似物能够稳定端粒G-四螺旋体，具有抑制端粒酶的活性。另外，喹叨啉还具有良好的光学性质，在有机光电材料中也有开发的潜质。目前，喹叨啉的合成主要分为三类方式。(1)以吲哚或靛红为原料，通常需要多步反应，收率偏低，原料不易得。(2)使用卤素或氨基取代的喹啉作为起始原料，通常需要贵金属作为偶联催化剂，并且对底物有很大的限制。(3)使用一些其他的底物合成则通常需要多步反应和严苛的条件。因此发展一种更为便捷的方式合成喹叨啉及其衍生物是十分有必要的。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种原料简单易得，操作简便，产率高的合成喹叨啉及其衍生物的新方法。为达到上述目的，本专利技术是通过以下的技术方案来实现的：一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，其特征是其合成路线如下：其中，R1和R2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。按上述方案，所述的起始原料3-硝基喹啉类化合物3的制备方法为下述反应方程式所得产物：其中，R1和R2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。按上述方案，所述的催化剂选自CuI，CuCl，CuBr，Cu2O或Cu(OTf)2，优选为CuI。按上述方案，催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍，优选为0.01倍。按上述方案，反应在80-130℃的温度范围内进行，优选为110℃。按上述方案，反应式(Ⅰ)中使用还原剂为：Fe/HCl，Fe/AcOH，Zn/HCl，保险粉，钯碳/氢气或硼氢化钠，优选为Fe/HCl；反应式(Ⅱ)使用的碱为：t-BuOK，NaOH，KOH，CeCO3，KCO3或EtN3，优选为t-BuOK。按上述方案，反应式(Ⅱ)中所用溶剂为DMSO，DMF，甲苯，氯苯和二氯苯当中的任意一种或它们的混合。按上述方案，反应式(Ⅱ)中所用溶剂为DMSO。按上述方案，反应式(Ⅱ)在80-150℃的温度范围内进行。按上述方案，反应式(Ⅱ)在110-130℃条件下进行。本专利技术所涉及的反应方程式如下：起始原料3-硝基喹啉类化合物是通过硝基烯烃，邻位醛基取代的芳基叠氮在催化剂的条件下得到的，其具体反应式如式Ⅰ所示：将式Ⅰ所得的3-硝基喹啉类化合物在还原条件下将硝基进行还原，得到3-氨基喹啉类化合物，其具体反应式如式Ⅱ所示：将式Ⅱ所得的3-氨基喹啉类化合物在碱性条件下通过分子内缩合得到喹叨啉。其具体反应式如式Ⅲ所示：式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，R1和R2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。本专利技术的有益效果是：本专利技术采用易于制备的3-硝基喹啉类化合物作为起始原料，通过将硝基还原成氨基后，在碱性条件下实现分子内关环得到喹叨啉。反应时间短，反应原料简单易得，条件温和，操作便捷，并且分子内关环反应中避免使用了金属，底物范围广，兼容不同取代基，是一种具有潜在应用价值的合成喹叨啉及其衍生物的新方法。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施案例的技术方案，下面对实施例的附图作简单的介绍。图1是本专利技术实施例1合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的1HNMR表征图谱；图2是本专利技术实施例1合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的13CNMR表征图谱；图3是本专利技术实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的1HNMR表征图谱；图4是本专利技术实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的13CNMR表征图谱；图5是本专利技术实施例3合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉化合物的1HNMR表征图谱；图6是本专利技术实施例3合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉化合物的13CNMR表征图谱；图7是本专利技术实施例4合成的2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉化合物的1HNMR表征图谱；图8是本专利技术实施例4合成的2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉化合物的13CNMR表征图谱；图9是本专利技术实施例5合成的喹叨啉化合物的1HNMR表征图谱；图10是本专利技术实施例5合成的喹叨啉化合物的13CNMR表征图谱。图11是本专利技术实施例6合成的2,3-二甲氧基喹叨啉化合物的1HNMR表征图谱；图12是本专利技术实施例6合成的2,3-二甲氧基喹叨啉化合物的13CNMR表征图谱。图13是本专利技术实施例7合成的3-氟喹叨啉化合物的1HNMR表征图谱；图14是本专利技术实施例7合成的3-氟喹叨啉化合物的13CNMR表征图谱。图15是本专利技术实施例8合成的8-氟喹叨啉化合物的1HNMR表征图谱；图16是本专利技术实施例8合成的8-氟喹叨啉化合物的13CNMR表征图谱。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例12-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉的制备具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(2mmol)、CuI(0.01mmol)，在110℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉，为黄色固体，收率为88％。如图1和图2，所得产品的核磁氢谱图结果为：1HNMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.98(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.2,148.5,143.0,139.4,133.4,133.3,132.4,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,127.7,126.0,121.8.实施例22-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉的制备具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4,5-二甲氧基苯甲醛(1.8mmol)、CuBr(0.01mmol)，在100℃下磁力搅拌反应4小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:2.5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉，产品为黄色固体，收率为73％。如图3和图4，所得产品的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，其特征是其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，其特征是其合成路线如下：其中，R1和R2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的起始原料3-硝基喹啉类化合物3的制备方法为下述反应方程式所得产物：其中，R1和R2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的催化剂选自CuI，CuCl，CuBr，Cu2O或Cu(OTf)2。4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在80-130℃的温度范围内进行。6.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云峰，郑镭，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42