咪唑并喹啉类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物在治疗哺乳动物PI3激酶和雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉类衍生物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定的咪唑并喹啉类衍生物的药物制剂的用途。

Imidazolium quinoline derivatives and their uses

The present invention relates to the use of imidazoquinoline derivatives, a dual inhibitor of PI3 kinase and mTOR, in the treatment of mammalian PI3 kinase and rapamycin target (mTOR) kinase dependent diseases or in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of said diseases. Specific imidazoquinoline derivatives are used in the treatment of warm-blooded animals, in particular. A method of use in the human disease for the use of pharmaceutical preparations containing specific imidazoquinoline derivatives for the treatment of the disease.

【技术实现步骤摘要】
咪唑并喹啉类衍生物及其用途
本专利技术涉及PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物在治疗哺乳动物PI3激酶和雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉类衍生物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定的咪唑并喹啉类衍生物的药物制剂的用途。
技术介绍
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活，如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化，并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反，PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂，包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点。在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白复合体(描述为mTORC1复合体或mTORC2复合体)形式存在，其感知营养物及能量的利用率并整合来自生长因子及胁迫信号传导的输入。mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)敏感;其由mTOR的调控相关蛋白(raptor)组成;并结合至肤基脯氨眈异构酶FKBP12蛋白(FK506结合蛋白，12kDa)。相反，mTORC2复合体由mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(rictor)组成且在活体外不结合至FKBP12蛋白。己证实mTORC1复合体参与蛋白翻译控制，其作为生长因子及营养物敏感装置作业用于生长及增殖调控。mTORC1经由两个关键下游基质调控蛋白翻译:S6激酶，其依次磷酸化核糖体蛋白S6;及真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)，其在调节eIF4E调控的帽依赖型翻译(cap-dependenttranslation)中发挥重要作用。mTORC1复合体调控细胞生长对细胞的能量及营养物内稳态，且mTORC1复合体在多种人类癌症中普遍失调。mTORC2的功能涉及经由使Akt磷酸化来调控细胞存活(Sarbassov等人，Science,2005,307:1098-1101)及调节肌动蛋白细胞骨架动力学(Jacinto等人，Nat.Cell.Biol.,2004,6:1122-1128)。mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于异位mTOR抑制剂化合物的作用模式，该作用模式涉及与FKBP12形成细胞内复合体并结合至mTOR的FKBP12雷帕霉素结合(FRB)结构域(Choi等人，Science,1996,273:239-242)。此导致mTORC1的构象变化，据信该构象变化可改变并弱化与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻碍诸如S6K1等基质接近mTOR及磷酸化(Hara等人，Cell，2002,110(2):177-89;Kim等人，Cell,2002,110(2):163-75;Oshiro等人，GenesCells,2004,9(4):359-66)。雷帕霉素及诸如RAD001或CCI-779等雷帕霉素类似物(rapalogue)因可抑制与良性及恶性增殖病症二者相关的mTOR超活化己获得临床相关性(Dancey，NatureReviewsClinicalOncology,2010,7:209-219;Hidalgo及Rowinsky，Oncogene,2000,19:6680-6686)。mTORC1在整合呈生长因子、氨基酸和能量形式的环境暗示中起重要作用。在免疫系统的研究中，mTORC1由于其在感测和整合来自免疫微环境的暗示方面的作用而正逐渐成为免疫功能的关键调节剂。随着对细胞代谢作为免疫细胞功能的重要调节剂的更深了解，mTORC1正被证明是免疫功能与新陈代谢之间至关重要的环节。mTORC1具有引导适应性免疫反应的能力，例如促进T细胞、B细胞和抗原呈递细胞的分化、活化和功能。
技术实现思路
I、化合物简单的说，本专利技术涉及用作PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物。本专利技术化合物具有以下通式(I)或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐:其中：R1为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R2为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R3为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R4为氟、氯、溴、三氟甲基或氢，R4优选为氟、三氟甲基或氢；R5为氯、氟、溴或氢，R5优选为氯或氢；R6为氯、氟、溴或氢，R6优选为氯或氢。所述的如通式I所示的咪唑并喹啉类衍生物或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐，其中所述化合物是：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-（D3-甲基）-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-3-D3-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-3-丙腈。本专利技术如通式I所示的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本专利技术如通式I所示化合物可以酸或碱盐的形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术提供一种式（I）化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式：

【技术特征摘要】
1.本发明提供一种式（I）化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式：其中：R1为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R2为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R3为甲基或1至3个氘代原子的甲基；R4为氟、氯、溴、三氟甲基或氢，R4优选为氟、三氟甲基或氢；R5为氯、氟、溴或氢，R5优选为氯或氢；R6为氯、氟、溴或氢，R6优选为氯或氢。2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-（D3-甲基）-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-3-D3-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-3-丙腈。3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。4.如权利要求3所述的组合物，其具有预防和治疗PI3激酶和/或mTOR激酶依赖性疾病的用途。5.如权利要求3所述的组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。6.如权利要求5所述的用途，其中所述癌症选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀肮癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、膜腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，
申请(专利权)人：常州润诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32