单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一类单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及制备方法和应用，本发明专利技术使用MAO‑A抑制剂异烟肼，采用拼合原理将其与具有优良的体内荧光成像特性及肿瘤靶向功能的吲哚七甲川菁染料经酰胺键共价结合，设计得到新型的靶向肿瘤单胺氧化酶A抑制剂‑吲哚菁偶联化合物，其结构式如式(I)‑(III)所示。体外肿瘤细胞生长抑制试验证明该类化合物对前列腺肿瘤细胞具有良好的抑制效果。

Monoamine oxidase A inhibitor indocyanine coupling compound and preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and relates to a class of monoamine oxidase A inhibitor indocyanine coupling compound and its preparation method and application. The invention uses MAO A inhibitor isoniazid and covalents it with indole heptamethylcyanine dyes with excellent fluorescence imaging characteristics in vivo and tumor targeting function via amide bonds by combining principle. A novel monoamine oxidase A inhibitor, indocyanine coupling compound, was designed and synthesized. The structure of the compound is shown in formula (I)(III). The inhibitory effect of these compounds on the growth of prostate cancer cells in vitro was demonstrated.

【技术实现步骤摘要】
单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药学领域，具体涉及单胺氧化酶A抑制剂-吲哚七甲川菁染料偶联化合物及该类化合物的制备方法和在制备抗肿瘤药物，尤其是制备治疗前列腺肿瘤药物中的应用。
技术介绍
单胺氧化酶位于细胞线粒体外膜上，根据对底物的选择性和对抑制剂作用的灵敏度，被分为单胺氧化酶A(MAO-A)与单胺氧化酶B(MAO-B)两类；单胺氧化酶A(MAO-A)主要分布在儿茶酚胺能神经元中，对底物血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)具有高亲和性。在人类大脑中MAO-A主要代谢5-HT和NE，保护大脑中枢不受外来胺类物质的侵入，并且终止胺类中枢神经递质的作用以及调节细胞内胺的浓度。依据MAO-A在中枢神经胺类递质代谢方面的作用，MAO-A抑制剂现今主要用于治疗神经紊乱，例如抑郁和焦虑。WuJB等人最新研究表明，MAO-A水平上升与前列腺癌(Prostatecancer，PCa)的进程以及患者较差的预后有密切关系。MAO-A含量的增长会导致PCa的恶化；在PCa异种移植老鼠模型中发现，在高Gleason级别PCa样本中可以持续检测到基于MAO-A的致瘤通道，低水平MAO-A可以降低甚至消除PCa细胞的增殖与转移；通过基因定点诱变发现，MAO-A催化活性是增强PCa增殖与转移的主要因素。在高Gleason级别PCa细胞中MAO-A促进PCa产生、发展以及转移的机理如下：(1)MAO-A于线粒体外膜上催化胺类的氧化脱氨并产生副产物过氧化氢(活性氧类，ROS)；(2)激活VEGF-A/NRP1介导的信号通路，稳定缺氧诱导因子HIF1α，过氧化氢以及其他转化ROS产物也可以通过抑制PHD活性稳定缺氧诱导因子HIF1α；(3)释放AKT/FOXO1信号，导致细胞核TWIST1表达增强，促进上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)，导致细胞去极化、细胞间粘附增强以及转移、入侵的性质的增强。基于以上研究结果，MAO-A可以作为治疗人类PCa的新的潜在药物靶标。吲哚七甲川菁染料是一种近红外荧光染料，不仅具有良好的光学特性、优越的生物相容性，而且能特异性地靶向肿瘤，在肿瘤组织特异性聚集，其靶向肿瘤的作用机制已经明确的有：(1)肿瘤组织缺氧环境下，缺氧诱导因子HIF1α使有机负离子转运多肽OATP1B3的表达增加，实验证实OATPs是吲哚七甲川菁染料在肿瘤组织的聚集的关键因素，抑制OATPs可显著地阻止吲哚七甲川菁染料在肿瘤组织的聚集；(2)肿瘤细胞比正常细胞的线粒体负膜电位高，一些亲脂性带正电荷的离域的分子会选择性地靶向肿瘤细胞的线粒体，而吲哚七甲川菁染料是一类亲脂性带有正电荷的分子，故可选择性作用于肿瘤细胞线粒体。由此得出结论：吲哚七甲川菁染料兼具特异性靶向定位和优良的体内荧光成像特性，在肿瘤前药的设计中可作为载体发挥靶向作用。综合上述研究基础，MAO-A可作为治疗前列腺癌的新的药物靶标，吲哚七甲川菁染料同时具有优良的体内荧光成像特性及肿瘤特异性靶向作用，在肿瘤前药的设计中可作为载体发挥靶向作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供单胺氧化酶A抑制剂-吲哚七甲川菁染料偶联化合物及它们的制备方法和应用，选择有商业化来源的MAO-A抑制剂异烟肼，采用拼合原理将其与具有优良的体内荧光成像特性及肿瘤靶向功能的吲哚七甲川菁染料经酰胺键共价结合，设计得到新型的靶向肿瘤单胺氧化酶A抑制剂-吲哚菁偶联化合物，该类化合物兼具肿瘤靶向与前列腺肿瘤治疗的功能。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：本专利技术提供了式(I)-(III)所示的单胺氧化酶抑制剂-吲哚七甲川菁染料偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：其中：R1和R2各自独立选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素原子；R1、R2彼此独立，可以相同也可以不同；R3选自H、C1-C6烷基；R4为磺酸基丁基、C1-C6烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；Y-为卤素负离子；优选为溴或者碘。本专利技术优选式(I)-(III)所示的吲哚七甲川菁染料偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：其中，R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子；R1、R2彼此独立，可以相同也可以不同；R3选自H、C1-C6烷基；R4为磺酸基丁基、C1-C6烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基；Y-为卤素负离子；优选为溴或者碘。本专利技术优选式(I)-(III)所示的吲哚七甲川菁染料偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：其中，R1和R2各自独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子；R1、R2彼此独立，可以相同也可以不同；R3选自C1-C4烷基；R4为磺酸基丁基、C1-C6烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C6烷基；Y-为卤素负离子；优选为溴或者碘。本专利技术优选式(I)-(III)所示的吲哚七甲川菁染料偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：其中，R1和R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙基、丁基、丁氧基、异丁基、异丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、卤素；R3选自甲基、乙基；R4为磺酸基丁基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基；甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基丁基、甲氧基羰基戊基、乙氧基羰基戊基；Y-为卤素负离子；优选为溴或者碘。本专利技术所述的“药用可接受的盐”主要是指带有电荷的有机或无机基团，并且可以与其它药用试剂一起给药，比如在盐中作为配对阳离子和配对阴离子。比如阳离子盐，阴离子盐，两性离子盐。所述的阳离子有钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、锌离子、季铵盐，但并不局限于此；阴离子有氯离子、醋酸根离子、甲基苯磺酸离子、柠檬酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，同样阴离子盐也不局限于此。本专利技术所述的单胺氧化酶抑制剂-吲哚七甲川菁染料偶联化合物的合成，具体步骤如下：具有结构通式(I)的单胺氧化酶A抑制剂-吲哚七甲川菁染料偶联化合物，可以通过Scheme1所列出的通法合成：其中，R1、R2、R3、R4、Y-如权利要求所述，n＝1-5。具体实施方案如下：(1)连有取代基R1的2,3-二甲基-3-取代吲哚与含有1～6碳原子的卤代羧酸反应制得季铵盐1，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醇、甲醇、乙腈，反应时间4～40小时，反应温度60～148℃，取代吲哚与卤代羧酸的摩尔比1:1～1:4。(2)连有取代基的R2的2,3-二甲基-3-取代吲哚与丁基磺酸内酯或者X-R4反应制得季铵盐2，X-R4选自含有1～6碳原子的卤代烷烃、含有1～6碳原子的卤代羧酸、含有1～6碳原子的卤代羧酸酯，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醇、甲醇、乙腈，反应时间4～40小时，反应温度60～148℃，取代吲哚与烃化剂的摩尔比1:1～1:4。(3)将步骤(1)制得的季铵盐1、步骤(2)制得的季铵盐2，与2-氯代己烯二醛3在适当的溶剂及催化体系下反应制得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)‑(III)所示的单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)-(III)所示的单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药：其中：R1和R2各自独立选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素原子，优选为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子；R1、R2彼此独立，可以相同也可以不同；R3选自H、C1-C6烷基；优选为C1-C4烷基；R4为磺酸基丁基、C1-C6烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；优选为：磺酸基丁基、C1-C6烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基；Y-为卤素负离子；优选为溴或者碘。2.权利要求1所述的通式(I)-(III)所示的单胺氧化酶A抑制剂吲哚菁偶联化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，选自：2-[2-[3-[2-[1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,3,5-三甲基-2H-吲哚-2-甲叉基]乙叉基]-2-氯-1-环己烯-1-基]乙叉基]-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3,5-三甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-[2-[3-[2-[5-甲氧基-1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基]乙叉基]-2-氯-1-环己烯-1-基]乙叉基]-5-甲氧基-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-[2-[3-[2-[5-溴-1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基]乙叉基]-2-氯-1-环己烯-1-基]乙烯基]-5-溴-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(5-甲氧基-1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3-乙基-3-甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-5-甲氧基-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二氢-3-乙基-3-三甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-[2-[3-[2-[1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基]乙叉基]-2-氯-1-环己烯-1-基]乙烯基]-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,3,5-三甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3,5-三甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(5-甲氧基-1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-3,5-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-5-甲氧基-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,5-二甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(5-甲氧基-1-(5-羧戊基)-1,3-二氢-5-乙基-3-甲基-2H-吲哚-2-甲基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-5-甲氧基-3-乙基-3-甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(5-甲氧基-1(4-磺酰氧丁基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二氢-3,3,5-三甲基-3H-吲哚内铵盐；2-(7-(5-甲氧基-1-(4-磺酰氧丁基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-5-甲氧基-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-3H-吲哚内铵盐；2-(7-(5-甲氧基-1-(4-磺酰氧丁基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-5-溴-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-3H-吲哚内铵盐；2-(7-(5-甲氧基-1-(4-磺酰氧丁基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-3H-吲哚内铵盐；2-(7-(5-甲氧基-1-(4-磺酰氧丁基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二氢-3,3-二甲基-1H-4,5-苯并[e]吲哚内铵盐；2-(7-(5-甲氧基-1-丁基-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(4-(2-异烟酰肼基)-4-氧代丁基)-1,3-二氢-3,3,5-三甲基-3H-吲哚鎓盐溴化物；2-(7-(5-甲氧基-1-丁基-1,3-二氢-3,3-二甲基-2H-吲哚-2-甲叉基)-1,3,5-庚三烯-1-基)-1-(4-(6-(2-异烟酰肼基)-6-氧代己基)-1,3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：王钝，王永军，杨晓光，吕青志，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21