本发明专利技术提供了四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物，属于有机化合物领域。本发明专利技术基于四氢异喹啉和2‑甲基苯并咪唑这两个药效团，设计合成了一系列四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物，以研究其生物活性，从而发现具有良好抗肿瘤活性的新分子，为进一步的药物化学研究提供物质基础和新的指导意义。实施例的试验数据表明，本发明专利技术提供的具有式I所示结构的四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且部分化合物对于A‑549、MCF‑7和SW480的体外肿瘤生长抑制活性优于抗癌药物—顺铂(DDP)。
Four hydrogen isoquinoline -2- methyl benzimidazole salt compound and its preparation method and Application
The invention provides tetrahydroisoquinoline 2 methyl benzimidazole salts, which belong to the field of organic compounds. Based on the two pharmacodynamics groups of tetrahydroisoquinoline and 2 methylbenzimidazole, a series of tetrahydroisoquinoline 2 methylbenzimidazole salts were designed and synthesized to study their biological activities, thereby discovering new molecules with good anti-tumor activities, providing material basis and new ones for further pharmacochemical research. Guiding significance. The experimental data of the embodiments show that the tetrahydroisoquinoline 2 methyl benzimidazole salts with the structure shown in formula I have significant inhibitory activity on the growth of five human cancer cells (leukemia, liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer cells) in vitro, and some compounds have inhibitory effect on A_549 and MCF. The tumor growth inhibitory activity of Hu 7 and SW480 is better than that of anticancer drug cisplatin (DDP).
【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用
本专利技术有机化学
，尤其涉及四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
迄今为止，癌症仍然是人类死亡的主要原因之一，临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，开发新的抗癌药物和更有效的治疗癌症策略显得尤为重要，结构复杂多变的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。基于活性天然产物分子结构，设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，是新药研发的最重要途径之一。2-甲基苯并咪唑骨架和四氢异喹啉结构单元广泛存在于天然产物及合成药物分子中，是许多活性天然产物的重要结构单元。研究表明，它们具有广泛的药理活性，如抗菌、抗炎、抗结核、抗心律不齐、尤其是抗肿瘤活性等。此类化合物在药物研究和发展过程中有着重要的地位。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术的目的在于提供四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物具有良好的抗肿瘤活性。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，当R1＝R2＝H时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Cl时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Br时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。本专利技术还提供了上述技术方案所述的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应，得到具有式a2所示结构的化合物；R1为-H，R2为-H、-Cl或-Br；将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应，得到具有式a3所示结构的化合物；将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应，得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，所述R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。优选地，所述具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴的摩尔比为1:1.5:1.2～1.5。优选地，所述酰胺化反应的时间为12～24h。优选地，所述溴乙酰溴以滴加的方式加入。优选地，所述具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑的摩尔比为1:3。优选地，所述偶联反应的温度为80℃，所述偶联反应的时间为12～24h。优选地，所述具有式a3所示结构的化合物与R3-Br的摩尔比为1:1～2。优选地，所述成盐反应的时间为12～24h。本专利技术还提供了上述技术方案所述的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，当R1＝R2＝H时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Cl时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Br时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。本专利技术基于四氢异喹啉和2-甲基苯并咪唑这两个药效团，设计合成了一系列四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，以研究其生物活性，从而发现具有良好抗肿瘤活性的新分子，为进一步的药物化学研究提供物质基础和新的指导意义。实施例的试验数据表明，本专利技术提供的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且部分化合物对于A-549、MCF-7和SW480的体外肿瘤生长抑制活性优于抗癌药物—顺铂(DDP)。具体实施方式本专利技术提供了具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，当R1＝R2＝H时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Cl时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Br时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。在本专利技术中，所述具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的结构式如下式所示：本专利技术还提供了上述技术方案所述的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应，得到具有式a2所示结构的化合物；R1为-H，R2为-H、-Cl或-Br；将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应，得到具有式a3所示结构的化合物；将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应，得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。在本专利技术中，所述具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备原理如下式所示：本专利技术将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应，得到具有式a2所示结构的化合物。在本专利技术中，所述具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴的摩尔比优选为1:1.5:1.2～1.5，更优选为1:1.5:1.3。在本专利技术中，所述酰胺化反应的温度优选为室温，不需要额外的加热或降温，所述酰胺化反应的时间优选为12～24h。在本专利技术中，所述溴乙酰溴优选以滴加的方式加入。在本专利技术中，所述溴乙酰溴优选在0℃条件下滴加。本专利技术优选通过冰水浴达到溴乙酰溴的滴加温度。在本专利技术中，所述具有式a1所示结构的化合物的质量与二氯甲烷的体积比优选为1g:15mL。在本专利技术中，优选先将所述具有式a1所示结构的化合物溶解在二氯甲烷中混合，再加入碳酸氢钠，最后滴加溴乙酰溴。酰胺化反应完成后，本专利技术优选将酰胺化反应产物依次在冰水浴条件下滴加冰水、水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压蒸馏和硅胶柱层析，得到具有式a2所示结构的化合物。本专利技术对所述在冰水浴条件下滴加冰水、水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压蒸馏和硅胶柱层析的具体操作没特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体的，如在冰浴条件下缓慢滴加冰水(10mL)，再用水(50mL×3次)和饱和食盐水(50mL)洗涤。在本专利技术中，所述硅胶柱层析中使用的硅胶柱的粒径优选为100～200目。得到具有式a2所示结构的化合物后，本专利技术将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应，得到具有式a3所示结构的化合物。在本专利技术中，所述具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑的摩尔比优选为1:3。在本专利技术中，所述偶联反应的温度优选为80℃，所述偶联反应的时机优选为12～24h。在本专利技术中，所述具有式a2所示结构的化合物的质量与DMF的体积比优选为1g:25mL。本专利技术对所述具有式a2所示结构的化合物、2-甲基苯并咪唑和DMF的加入顺序没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的加料顺序即可，具体的，如将具有式a2所示结构的化合物溶于DMF中，再加入2-甲基苯并咪唑。偶联反应完成后，本专利技术优选将偶联反应产物依次进行减压蒸馏、与水混合、乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、再次减压蒸馏除和硅胶柱层析，得到具有式a3所示结构的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式I所示结构的四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物，
【技术特征摘要】
1.具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，当R1＝R2＝H时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Cl时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基；当R1＝H，R2＝Br时，R3＝2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。2.权利要求1所述的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应，得到具有式a2所示结构的化合物；R1为-H，R2为-H、-Cl或-Br；将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应，得到具有式a3所示结构的化合物；将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应，得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物，所述R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：羊晓东，张洪彬，李艳，刘洋，段胜祖，李良，周宏宇，
申请(专利权)人：云南大学，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53
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