3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3‑苯并咪唑‑2(1H)‑喹啉酮‑镱配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得。本发明专利技术所述配合物对某些细胞株的抑制活性与常用抗癌药物顺铂相当，同时其对正常细胞的毒性显著低于顺铂，有望用于抗肿瘤药物的制备。本发明专利技术所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物的结构如下：

3- benzimidazole -2 (1H) quinolone ytterbium complex and its preparation method and Application

The invention discloses a 3 benzimidazole 2 (1H) quinolinone ytterbium complex, a preparation method and application thereof. The preparation method of the complex mainly includes the following steps: taking the compound shown in formula (II) below and ytterbium nitrate hexahydrate or ytterbium nitrate pentahydrate in organic solvent, coordinating reaction is carried out under heating or non-heating conditions. The inhibitory activity of the complex to some cell lines is similar to that of cisplatin, a commonly used anticancer drug, and its toxicity to normal cells is significantly lower than that of cisplatin, which is expected to be used in the preparation of anticancer drugs. The structure of the complex described in the present invention is shown in formula (I), and the structure of the compound shown in formula (II) of the raw material involved in the preparation of the complex is as follows:

【技术实现步骤摘要】
3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
自从顺铂、卡铂被研发成抗癌药物以来，铂类金属基抗癌药物的设计和筛选受到人们的高度关注。但在过去的30多年的研发中，仍没有研发出超越顺铂疗效的铂类金属基抗癌药物，且铂类抗肿瘤药物存在缺陷(毒副作用大和耐药性)，故药物化学工作者把目光投向非铂类金属配合物。镧系金属基抗肿瘤药物的设计和合成是人们高度关注的一个重要方向，研发高效、低毒的镧系金属基抗肿瘤配合物是当前的研究热点。目前尚未见有3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物的制备方法和其应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖、对某些肿瘤细胞毒性与常用抗肿瘤药物顺铂相当，但其对正常肝细胞毒性更低的3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物，以及它的制备方法和应用。本专利技术涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物(Yb(NO3)3·6H2O)或硝酸镱五水合物(Yb(NO3)3·5H2O)置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮可根据公开号为CN105622574A的专利技术专利进行制备，也可自行设计合成路线进行合成。具体可采用下述方法进行合成：按化学计量比取3-苯甲醛-2(1H)-喹啉酮(可参考公开号为CN105622574A的专利技术专利进行制备)和邻苯二胺置于极性溶剂(具体可以是选自甲醇、乙醇、甲苯和DMF中的一种或两种以上的组合)中回流反应(约4-8h)，反应结束后，冷却，有固体析出(黄色晶体或粉末)，收集固体，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮，具体的合成路线如下所示：上述制备方法中，所述式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物及硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物也可相对过量，但过量会导致后处理繁琐或所得产物不纯。上述制备方法中，所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯和DMF中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述选择中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定。在具体的溶解步骤中，可将式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物分别用有机溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物混合后再用有机溶剂溶解。所述有机溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，所有参加反应的原料用5-8mL的有机溶剂来溶解。本专利技术所述的3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物在具体制备时，可采用溶液法或溶剂热法进行制备。不论采用哪种方法，反应优选是在≥40℃的条件下进行，更优选在60-110℃条件下进行，当反应在此优选温度范围内进行时，反应的时间通常为48-72h。进一步优选反应在高压反应釜中进行，这样可以直接得到晶体状的目标产物。本专利技术还包括上述3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物或其药学上可接受的盐。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物，其制备周期短，产率高，质量稳定；申请人的试验结果表明，该配合物对某些细胞株的抑制活性与常用抗癌药物顺铂相当(如人卵巢腺癌细胞SK-OV-3、人皮肤黑色素瘤细胞A375和人非小细胞肺癌细胞A549)，同时其对正常细胞的毒性显著低于顺铂，有望用于抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中涉及的式(II)所示化合物(即3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮)按以下方法制备得到：取等摩尔的3-苯甲醛-2(1H)-喹啉酮和邻苯二胺在甲醇中回流4h，反应结束后冷却，有固体析出，过滤，收集固体，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮(黄色粉末)Yield,80.2％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H,NH),12.48(s,1H,NH),9.13(s,1H,HC＝C),7.97(d,J＝7.3Hz,1H,H-Ar),7.73(s,1H,H-Ar),7.67(s,1H,H-Ar),7.62(s,1H,H-Ar),7.45(d,J＝8.2Hz,1H,H-Ar),7.30(s,1H,H-Ar),7.22(d,J＝6.1Hz,2H,H-Ar)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.26,148.19,143.24,139.56,139.15,134.90,132.08,129.53,123.13,122.75,122.39,120.48,119.62,118.76,115.72,113.26；ESI-HRMS,calculatedm/zforC16H11N3O[M+H]+:262.0980,found:262.0986.。实施例1将0.261g式(II)所示化合物(10mmol)与0.50g(11mmol)Yb(NO3)3·6H2O、10mL二氯甲烷和10mL甲醇中装入高压反应釜中，在110℃条件下反应72h，冷却后有淡黄色晶体析出，收集晶体，干燥，得到淡黄色晶体27.57mg，产率56.15％。对本实施所得产物进行红外、质谱和X-单晶衍射等表征，具体如下：(1)IR(KBr):3432(m,NH),2967,2923(w,Ar-H),2289(w,C＝C),1634(m,C＝O),1631(m,Ar-H)cm–1。(2)MSm/z:848[Yb(L)2(NO3)(DMF)(H2O)]+，其中L为配体即式(II)所示化合物，质谱表征以DMF为溶剂。(3)将所得黄色晶体经X-Ray单晶衍射解析，其晶体学数据如下述表1所示，部分键长和键角如下述表2所示，所得产物的晶体结构如图1所示。表1：产物的晶体学和结构修正数据表2：产物的部分键长和键角[°]因此，可确定本实施例所得淡黄色晶体为目标产物3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮-镱配合物，其结构式如下述式(I)所示：实施例2将0.522g式(II)所示化合物(20mmol)与1.00g(22mmol)Yb(NO3)3·6H2O、20mL二氯甲烷装入高压反应釜中，在90℃下反应48h，冷却后有淡黄色晶体析出，收集晶体，干燥，得到淡黄色晶体49.10mg，产率50.00％。对本实施例所得产物进行红外、质谱和X射线单晶衍射分析，确定本实施例所得产物为目标化合物。实施例3将0.261g式(II)所示化合物(10mmol)与0.50g(11m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和硝酸镱六水合物或硝酸镱五水合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张业，段小群，李芳耀，徐燕丽，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西,45