一种缬沙坦的合成方法技术

一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明专利技术提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

A synthetic method of valsartan

The synthesis method of valsartan includes the following steps: synthesis of intermediate in valsartan methyl ester to obtain reaction mixture containing intermediate in valsartan methyl ester; dilution of reaction mixture by brine or water, extraction of intermediate in valsartan methyl ester with first extraction solvent, and preparation of intermediate in valsartan methyl ester containing intermediate. The organic layer is hydrolyzed by adding alkali, then separated into organic layer, and the water layer is adjusted to acidity by acid. After extraction with the first extracting solvent, some solvents are concentrated, or steam-dried solvents are added with new solvents. Finally, valsartan is obtained by crystallization, filtration and drying. The synthetic method provided by the invention can avoid the high toxic impurities such as N-nitrosodimethylamine (NDMA), valsartan impurity K and valsartan N-chloro compounds from azide quenching process to be brought into the intermediate of valsartan methyl ester, and then into the possibility of valsartan raw material drug, thereby ensuring the medication of valsartan. Security.

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦的合成方法本申请要求于2018年7月13日提交中国专利局、申请号为201810771261.1专利技术名称为“一种高纯度缬沙坦的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及药物
，特别涉及一种缬沙坦的合成方法。
技术介绍
缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药，具有副作用小，耐受性好的优势，同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。缬沙坦分子中的药效基团为联苯四氮唑，在商业化产品的生产中，该四氮唑环最普遍的构建策略就是采用氰基联苯化物与叠氮化物高温下合成，此类缬沙坦通用的商业化生产路线表示如下：R1代表Na，K或TMS等基团。在上述缬沙坦的合成路线中，四氮唑成环的工序中最适用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；这是因为DMF具有优良的溶解性及相对较高的沸点，且DMF作为溶剂时，反应底物缬沙坦氰基化物转化率最高、反应底物中的手心分子高温条件下在DMF溶剂中最稳定且不易消旋化产生异构体杂质。同时在商业化生产中，为保证缬沙坦氰基化物中间体在反应过程中充分转化，反应中使用叠氮化钠、叠氮化钾或TMSN3等叠氮化物反应物都是过量的；反应结束后，若不对叠氮化物进行淬灭，后续工序中将会产生有毒的叠氮酸；同时含叠氮化物的物料在转移过程中与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸；因此为保证操作的安全性，必须对工艺中残存的叠氮化合物进行淬灭处理，方法就是用亚硝酸盐在酸性条件下对残留的叠氮化物进行破坏。
技术实现思路
本申请的专利技术人在缬沙坦合成工艺开发过程中发现，当采用DMF作为溶剂时，在高温反应过程中DMF容易分解产生二甲胺，在叠氮化物淬灭处理的过程中，二甲胺会与亚硝酸盐反应产生毒性很强的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，若是不先把缬沙坦工艺中的缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，产生的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质即会残留在缬沙坦原料药中，NDMA的产生过程如下：另外，专利文献CN103613558A中也指出，用亚硝酸盐在酸性条件下对叠氮化物进行淬灭的过程中，缬沙坦甲酯化物中间体中的少量脱戊酰基的杂质会与亚硝酸反应产生一个N-亚硝基化合物，接着在后续的工艺中会转化成缬沙坦杂质K，产生过程如下：在该专利文献中，其改进的策略是用次氯酸钠替代亚硝酸钠淬灭叠氮化物；但本申请的专利技术人进一步研究后发现，该专利文献的技术方案虽然可以避免杂质K的产生，但同时也可能会产生另外一个高毒的缬沙坦N-氯代物杂质，其结构式如下：本申请的专利技术人对缬沙坦合成工艺通过进一步地深入研究后发现，在对叠氮化物进行淬灭之前，先把缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，可以从工艺源头上避免将高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦原料药中的可能性；进一步地，通过优化其它操作条件，例如控制结晶时溶剂中水分含量、结晶温度等，制备出高纯度(不含上述杂质)的缬沙坦产品；本专利技术基于上述发现得以完成。本专利技术的目的在于提供一种的高纯度缬沙坦合成方法，以合成出不含有高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质的缬沙坦，所述方法包括以下步骤：(1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；在本专利技术的一些具体实施方式中，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；(2)将反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热后提取缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；在本专利技术的一些具体实施方式中，可以将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物，静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；在本专利技术的一些具体实施方式中，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品。在本专利技术中提到的缬沙坦(Valsartan)，其结构式如下：在本专利技术中提到的N-亚硝基二甲胺(NDMA)，其结构式如下：在本专利技术中提到的缬沙坦杂质K，其结构式如下：在本专利技术中提到的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：在本专利技术中，缬沙坦氰基化物中间体结构式如I所示：在本专利技术中，缬沙坦甲酯化物中间体结构式如II所示：在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(1)中的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基硅叠氮(TMSN3)等中一种或其任意组合；，优选地选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮(TMSN3)。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(1)中的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氢盐、三丁基氯化锡、无水氯化锌、二水合氯化锌、无水四氯化钛等，进一步优选为三乙胺氯化氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐及无水氯化锌中的一种或其任意组合。在本专利技术中，步骤(1)中的四氮唑成环反应的温度范围为70-180℃，进一步优选为100-140℃。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(2)中所述的盐水选自氯化钠水溶液、氯化镁水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液中的一种或其任意组合，进一步优选为饱和氯化钠水溶液或质量分数10～20％的氯化钠水溶液。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(2)中所述的第一提取溶剂为可以溶解缬沙坦甲酯化物中间体并与水不互溶的溶剂，优选选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、正己醚、正庚醚中的一种或其任意组合，进一步优选为甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚或正丁基醚。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(2)中加热提取时的加热温度范围为35-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，所制备的缬沙坦中不含有N‑亚硝基二甲胺、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物；所述方法包括以下步骤：(1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；优选地，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；(2)将所述反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热提取出缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；优选地，将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物；静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；优选地，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品；所述的缬沙坦氰基化物中间体及缬沙坦甲酯化物中间体结构分别如下式I和式II：...

【技术特征摘要】
2018.07.13 CN 20181077126111.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，所制备的缬沙坦中不含有N-亚硝基二甲胺、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物；所述方法包括以下步骤：(1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；优选地，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；(2)将所述反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热提取出缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；优选地，将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物；静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；优选地，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品；所述的缬沙坦氰基化物中间体及缬沙坦甲酯化物中间体结构分别如下式I和式II：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缬沙坦杂质K，其结构式如下：所述的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基硅叠氮中一种或其任意组合；优选地，所述叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氢盐、三丁基氯化锡、无水氯化锌、二水合氯化锌、无水四氯化钛中的一种或其任意组合；更优选地，步骤(1)中所述的第一酸选自三乙胺氯化氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐或无水氯化锌。5.根据权利要求1-4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小辉，朱晓仁，朱元勋，董鹏，王鹏，林金生，朱文泉，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33