不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)层析纯化工艺和装置，其特征在于：采用该层析纯化工艺，去除反应物前体所含杂质，消除手性催化剂的毒化效应，大大提高手性催化剂的转化率，有效改进不对称氢化的收率，实现更佳的生产效率，有效地提高了Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。

Chromatographic purification process of precursor reactant for asymmetric catalytic hydrogenation

The invention provides a precursor chromatographic purification process and device for preparing Eslicarbazepine and its derivatives. Its characteristics are as follows: adopting the chromatographic purification process, impurities contained in the precursor of the reactant are removed, toxic effect of the chiral catalyst is eliminated, conversion rate of the chiral catalyst is greatly improved, and no effective improvement is made. The yield of symmetrical hydrogenation can achieve better production efficiency and effectively improve the cost-performance ratio of mass production of Eslicarbazepine and its derivatives.

【技术实现步骤摘要】
不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺
本专利技术属于化工
，尤其是涉及一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)层析纯化工艺装置。
技术介绍
Eslicarbazepine醋酸乙烯酯(ESL)是eslicarbazepine([S]-licarbazepine一种前体药物，属于卡马西平(CBZ)药物类别，是奥卡西平(OXC)的活性代谢产物，属于第三治疗疑难癫痫的新药。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯是目前已开发上市的新一代的抗癫痫药物(AED)。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯有效减少发作频率，具有良好的疗效，安全性好和改善生活品质量等优点。该系列的代表化学名称为(S)10-乙酰氧基10,11-二氢-5H-二苯并[B，F]azepine-5-甲酰胺，CAS编号236395-14-5。美国专利技术专利(US8,367,821132，不对称氢化制备艾司利卡西平及其相关化合物)描述了用不对称催化氢化反应的新型的工艺，制备Eslicarbazepine和其相关化合物系列IA或IB。其中R为烷基、氨烷基、卤素烷基、芳烷基、环烷基、烷氧基、苯基或取代苯基或吡啶基。此处烷基术语代表1到18个碳原子的直链或支链碳链；卤素术语代表氟、氯、溴和碘；环烷基术语代表3到6和碳原子的饱和脂肪族的基团；芳烷基术语代表非取代的苯基或由环烷基、卤素原子以及硝基取代的苯基。实现Eslicarbazepine及其衍生物的生产过程中，如何提高手性催化剂的转化率，直接影响不对称氢化的收率，和总的的生产效率，美国专利技术专利(US8,367,821132)，以及其它文献，对此均无任何报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的问题是如何提高手性催化剂的转化率，提高不对称氢化的收率，实现更佳的Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，包括如下步骤：步骤A，在层析柱内填充硅胶颗粒，形成硅胶床，载前体反应物的溶剂相由层析柱的上层进入，通过柱内硅胶床，流出液由层析柱底部收集；步骤B，流出液经蒸馏或精馏塔，得到纯化前体反应物。优选的，所述层析柱的柱高度H和柱径d比H/d为1～250。优选的，所述载前体反应物的溶剂相经过层析柱内硅胶床的流速由压力或真空度调节控制。优选的，所述载前体反应物的溶剂相经过层析柱内硅胶床的流速为每秒0.001到2米。优选为每秒0.01到0.9米。优选的，所述硅胶颗粒粒径为0.001～0.1米。优选为0.001到0.02米。优选的，所述载前体反应物的溶剂为所有能溶解前体反应物的溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、石油醚、二氯甲烷、甲酸乙酯或甲基四氢呋喃或者其任意组合的混合物。优选的，前体反应物的纯化层析柱中载前体反应物的溶剂含量为1％～99.99％。优选的，所述层析出的前体反应物，经蒸馏或精馏塔得到的纯化前体反应物，其纯度为95％到99.99％。优选为98.5％到99.9％。优选的，所述层析柱的柱高度和柱径比为10～100。优选的，所述前体反应物的纯化层析柱中载前体反应物的溶剂含量为35％～90％。本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术创造采用了一个前体反应物的层析纯化工艺和装置，在前体反应物进入高压加氢反应釜前，对其进行纯化和去杂质的层析工艺处理，可有效纯化和去除Eslicarbazepine及其衍生物制备中前体反应物的杂质，消除了杂质导致的手性催化剂的毒化效应，有效提高了手性催化剂的转化率和不对称氢化反应的收率，确保Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的最佳性价比。大大改善了整体生产工艺的经济效益，实现了更佳的生产效率。附图说明图1为Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(Precursor)的纯化层析柱工艺及装置示意图；附图标记说明：1-层析柱；2-硅胶颗粒；3-载前体反应物的溶剂相；4-流出液；5-蒸馏或精馏塔；6-纯化前体反应物。具体实施方式除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例及附图1来详细说明本专利技术创造。一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，包括如下步骤：在层析柱1内填充硅胶颗粒2到设定高度H，形成硅胶床，然后按设定流速，载前体反应物的溶剂相3由层析柱1的上层进入，通过柱内硅胶床，净化的流出液4由层析柱底部收集；流出液4经蒸馏或精馏塔5，得到净化后的前体反应物6。该前体反应物转移到下一步不对称氢化的高压氢化装置，实现Eslicarbazepine及其衍生物的最终生产制备。所述层析柱1的柱高度H和柱径d比H/d为15:1。所述载前体反应物的溶剂相3经过层析柱1内硅胶床的流速由压力或真空度调节控制。载前体反应物的溶剂相3经过层析柱1内硅胶床的流速为0.05米/秒。所述硅胶颗粒2粒径为0.003米。载前体反应物的溶剂为所有能溶解前体反应物的溶剂，包括乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、石油醚、二氯甲烷、甲酸乙酯和甲基四氢呋喃的混合物。前体反应物的纯化层析柱1中载前体反应物的溶剂含量至少为15％。不对称氢化反应的催化剂：[Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4,R-构型转化；不对称氢化反应的催化剂：[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4,S-构型转化；前体反应物Q:(10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide前体反应物未纯化前的纯度：95％不对称氢化反应系统如下：其中未纯化的前体反应物与纯化后的前体反应物分别用于S-构型和R-构型的不对称氢化反应的实验中。本专利的试验结果：注：催化剂转化率(Turnoverrate)定义为每单位重量的催化剂可转化的加氢手性产物的单位重量数。上述试验结果表明，纯化后的前体反应物经过不对称氢化反应，其化学纯度和手性纯度相对于未纯化前体反应物，均有显著提高；同时其催化剂的转化率提高一倍多，充分证明了纯化前体反应物对提高手性催化剂的转化率和实现最佳生产效率的重要性和必要性。以上所述仅为本专利技术创造的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术创造，凡在本专利技术创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术创造的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：包括如下步骤：步骤A，在层析柱(1)内填充硅胶颗粒(2)，形成硅胶床，载前体反应物的溶剂相(3)由层析柱(1)的上层进入，通过柱内硅胶床，流出液(4)由层析柱底部收集；步骤B，流出液(4)经蒸馏或精馏塔(5)，得到纯化前体反应物(6)。

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：包括如下步骤：步骤A，在层析柱(1)内填充硅胶颗粒(2)，形成硅胶床，载前体反应物的溶剂相(3)由层析柱(1)的上层进入，通过柱内硅胶床，流出液(4)由层析柱底部收集；步骤B，流出液(4)经蒸馏或精馏塔(5)，得到纯化前体反应物(6)。2.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：所述层析柱(1)的柱高度H和柱径d比H/d为1～250。3.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：所述载前体反应物的溶剂相(3)经过层析柱(1)内硅胶床的流速由压力或真空度调节控制。4.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：所述载前体反应物的溶剂相(3)经过层析柱(1)内硅胶床的流速为每秒0.001到2米。5.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺，其特征在于：所述硅胶颗粒(2)粒径为0....

【专利技术属性】
技术研发人员：於兵，马全璐，
申请(专利权)人：天津安浩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12