一种吉马酮氧代丁酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吉马酮氧代丁酸的制备方法一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II；本发明专利技术首次采用该方法合成化合物II，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本较低，且因含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。

Preparation of gemma oxo butyric acid

The invention relates to a preparation method of gimaketone oxobutyric acid, a preparation method of gimaketone oxobutyric acid, which is characterized by the following steps: reaction of gimaketone reduction product I with substituted succinic anhydride to prepare gimaketone oxobutyric acid II; for the first time, compound II is synthesized by this method with mild reaction conditions; Because of its simple operation, easy availability of raw materials and low cost, and its long-chain carboxyl group, it is easy to modify and modify the following structure. It has important theoretical and practical significance for the research of new zedoary Curcuma antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种吉马酮氧代丁酸的制备方法
本专利技术属于药物设计合成领域。具体涉及一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。技术背景吉马酮是从莪术中提取的一种倍半萜类化合物，具有消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆、抗癌等药理活性。目前国内外对其结构特征、构效关系、衍生化等鲜有报道，大多为含量测定及药理研究。由于吉马酮结构含有双键，不是特别稳定，反应易开环，结构修饰较困难。然而，目前无文献报道该类化合物及其制备方法。鉴于吉马酮的潜在药用价值，本专利技术提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，该类化合物基于吉马酮的分子骨架特征，且含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II，其过程为：其中，R1、R2选自氢、烷基或芳基。通式I所示的吉马酮还原产物由吉马酮为原料，经氢化铝锂还原制得，可参照文献Oncotarget,2017,8(9),15149-15158等。吉马酮氧代丁酸(即式II化合物)的制备方法中的关键因素：吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐及DMAP的摩尔比为1：1～2：1～2，溶剂为乙醚或四氢呋喃，氮气保护，回流反应，产物需柱层析分离提纯。有益效果吉马酮，因具有碳碳双键(C＝C)，易发生开环，其结构修饰和衍生化较难。本专利技术以吉马酮还原产物为原料，采用DMAP缩合法，最终制得了吉马酮氧代丁酸(即式I化合物)，且化合物I为新化合物，本专利技术首次采用该方法合成化合物II，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本较低，且因含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。具体实施方式吉马酮购自成都普瑞法。实施例1：吉马酮还原产物(化合物I)的合成氮气保护，将LiAlH4(70mg，1.835mmol)溶于无水四氢呋喃，冷却至-15℃，剧烈搅拌下，缓慢滴加吉马酮(100mg，0.459mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，冰浴反应2h(TLC监控)，加15％的氢氧化钠溶液和无水硫酸钠，搅拌5min，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干，得粗品，经柱层析分离提纯(PE：EA＝10：1)得化合物I，无色油状物。核磁数据(1HNMR,400MHz,内标TMS,溶剂DMSO-d6)如下：δppm4.67(s,1H,OH),4.58(m,1H,CH),3.10(q,J＝10.4Hz,1H,CH),2.22(m,3H,CH),2.08-1.67(m,6H,CH2),1.60(s,6H,CH3),1.45(s,6H,CH3)。实施例2：吉马酮氧代丁酸(化合物II)的合成氮气保护，在100mL单口烧瓶中，加入吉马酮还原产物(化合物I，120mg，0.545mmol)、丁二酸酐(54.6mg，0.545mmol)、DMAP(80mg，0.655mmol)和10mL无水四氢呋喃，75℃搅拌过夜。过滤，滤液旋干，经柱层析分离提纯(乙PE：EA＝1：1)得化合物II，无色油状物。核磁数据(1HNMR,400MHz,内标TMS,溶剂DMSO-d6)如下：δppm12.23(s,1H,OH),4.67(t,J＝10.1Hz,2H,CH),4.47(t,J＝10.7Hz,1H,CH),2.72-2.63(m,4H,CH2),2.28(d,J＝11.6Hz,2H,CH2),2.16-2.08(m,6H,CH2),1.84(s,3H,CH3),1.76(s,3H,CH3),1.74(s,3H,CH3),1.68(s,3H,CH3)。对比例1本专利技术曾尝试采用两步法，向吉马酮结构中引入长链羧基：吉马酮还原产物(即式I化合物)与溴丁酸乙酯反应，先制备吉马酮氧代丁酸乙酯(即式III化合物)，再经碱水解，制备吉马酮氧代丁酸(即式IV化合物)，其过程为：在实验过程中，曾尝试采用不同的碱，如：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和氢化钠(NaH)，不同的溶剂，如：丙酮、四氢呋喃和氯仿，以及不同的反应温度，均无法制备吉马酮氧代丁酸乙酯(化合物III)，因而无法制备最终产物吉马酮氧代丁酸(化合物IV)。此外，还曾尝试用其他溴羧酸乙酯，如：溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯和溴戊酸乙酯，替代溴丁酸乙酯，与吉马酮还原产物(化合物I)反应，但都无法制备相应的吉马酮氧代羧酸乙酯。分析原因可能是因为吉马酮结构中的碳碳双键(C＝C)，易发生开环，且其还原产物(化合物I)的羟基酸性较弱，无法在碱性条件下，与溴羧酸乙酯发生脱溴化氢反应。虽然已经用优选实施例详述了本专利技术，然而其并非用于限定本专利技术。任何本领域的技术人员，在不脱离本专利技术的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本专利技术的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II，其反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II，其反应式为：其中，R1、R2选自氢、烷基或芳基。2.根据权利要求1所述的一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其特征在于：所述的吉马酮还原产物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘媛媛，吕坤志，南秋利，余璐，张亚安，
申请(专利权)人：东南大学成贤学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32