具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物载体领域，公开了一种具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法。本发明专利技术将含有大量双硫键的超支化聚酰胺—胺(PAAs)接枝对甲苯磺酰氯化的β‑环糊精(β‑CD‑OTs)，以构建一种具有化疗自增敏效果的聚合物分子(PAAs‑β‑CD)，并通过其中环糊精的主客体作用来负载含苯环的化疗药物，从而实现增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、协同药物治疗。该药物载体具有较好的抗肿瘤细胞耐药性和生物相容性，是一种能用于肿瘤治疗领域的药物载体材料。

Drug carrier with self sensitization effect of chemotherapy, chemotherapeutic agent containing the carrier and preparation method thereof

The invention belongs to the field of drug carriers, and discloses a drug carrier with Self-sensitizing effect of chemotherapy, a chemotherapeutic drug containing the carrier and a preparation method thereof. In the present invention, hyperbranched Polyamide-amine (PAAs) containing a large number of disulfide bonds is grafted with beta cyclodextrin (beta cyclodextrin) chlorinated by p-toluene sulfonyl to construct a polymer molecule (PAAs_beta cyclodextrin) with Self-sensitizing effect of chemotherapy, and a chemotherapeutic drug containing benzene ring is loaded by the host-guest action of cyclodextrin therein, thereby realizing. Enhance the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic agents and cooperate with drug therapy. The drug carrier has good antitumor drug resistance and biocompatibility. It is a kind of drug carrier material which can be used in the field of cancer treatment.

【技术实现步骤摘要】
具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法
本专利技术属于药物载体领域，特别涉及一种具有化疗自增敏效果的药物载体、包含该载体的化疗药物及其制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。近年来由于肿瘤细胞的原发性和获得性耐药，致使抗肿瘤药物治疗效果下降，引起人们的关注。为了克服肿瘤化疗中的多药耐药性，人们考虑了两种策略：一种是将敏化剂(药物)与药物组合以克服肿瘤细胞的多药耐药性，另一种是在药物载体上将药物治疗与协同或辅助治疗相结合。化疗增敏或多药耐药逆转作用是指采用微小剂量的增敏剂与化疗药物合用即能显著提高化疗效果，现今化疗增敏剂主要是谷胱甘肽(GSH)抑制型，而丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)可以选择性地抑制GSH的合成并进一步影响GSH介导的解毒过程，已被用作与化疗药物联合治疗的药物敏化剂。Wang等设计了三氧化二砷(As2O3)和丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)的联合用药体系，结果表明联合用药诱导细胞凋亡的水平明显强于单独用量，且显著降低细胞基质内GSH水平，对多药耐药细胞系K562/ADM细胞的凋亡诱导作用明显(ChineseJournalofHematology,2007,28(7):438-443)。Gong等开发了可同时递送多种药物的肿瘤靶向纳米囊泡，负载了阿霉素(DOX)和丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)的双载药混合纳米囊泡能抑制肿瘤细胞生长能力，用于肿瘤靶向协同药物递送，有效逆转耐药性，在肿瘤治疗的药物递送中具有前景的应用(PharmaceuticalResearch,2017,34(1):148)。但这些都需要外加增敏剂来进行协同作用，增敏剂与药物在同时递送方面存在困难，效果难以保证；且药物的毒副作用大，生物降解性能差。因此，如何实现不需外加增敏剂即可实现肿瘤高效治疗的目标，便成为当前肿瘤治疗领域亟待解决的重要课题。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有化疗自增敏效果的药物载体。本专利技术另一目的在于提供上述具有化疗自增敏效果的药物载体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述具有化疗自增敏效果的药物载体在制备化疗药物中的应用。本专利技术再一目的在于提供包含上述药物载体的化疗药物。本专利技术再一目的在于提供上述化疗药物的制备方法。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种具有化疗自增敏效果的药物载体，其主要由以下方法制备得到：(1)端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺的制备：将无水氯化钙分别溶于甲醇和纯水中，向N,N'-双(丙烯酰)胱胺(CBA)中依次加入无水氯化钙的甲醇溶液和水溶液，然后加入N-氨乙基哌嗪，冷凝回流，开始反应，最后再加入N-氨乙基哌嗪封端，调节pH，透析，冷冻干燥，得到端基为氨基的超支化聚酰胺—胺(PAAs)；(2)对甲苯磺酰氯化的β-环糊精的制备：将β-环糊精均匀悬浮于水中得悬浮液A，在冰浴条件下将悬浮液A和对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液混合均匀，然后在室温、搅拌条件下加入氢氧化钠溶液，充分反应，反应结束后，通过氯化铵调节其pH，离心收集沉淀，洗涤，然后真空干燥得粗产物对甲苯磺酰氯化的β-环糊精；(3)具有化疗自增敏效果的聚合物载体的制备：将步骤(2)所得的对甲苯磺酰氯化的β-环糊精和步骤(1)中所得的端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺溶于DMSO中，混合均匀，并搅拌反应，反应结束后透析提纯，冷冻干燥得到目标产物。步骤(1)中，冷凝回流前，所加入的N,N'-双(丙烯酰)胱胺(CBA)与N-氨乙基哌嗪、无水氯化钙的摩尔比为1:0.3～1.2:1.5～3.0；优选为1:0.8～1.0:1.8～2.2；所述的纯水的用量为溶于水中的无水氯化钙的20～50质量倍，优选为22～33质量倍；所述的甲醇的用量为溶于甲醇中的无水氯化钙的20～50质量倍，优选为22～33质量倍。所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应24～48h，反应温度40～60℃；优选为在搅拌速率300～600rpm下反应24～36h，反应温度40～50℃；所述的封端时加入的N-氨乙基哌嗪与N,N'-双(丙烯酰)胱胺(CBA)的摩尔比为0.3～1.2:1，优选为0.9～1.1:1；封端所用时间为6～12h，优选为8～12h；所述的调节pH指调节溶液pH值至4～6；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为100～1000；优选为500～1000；步骤(2)中，所述的β-环糊精与对甲基苯磺酰氯、氢氧化钠摩尔比为0.3～1.5:0.3～1.5:2～5，优选为1:1:3；所述的悬浮液A中水的用量满足每10～100gβ-环糊精对应加入100～400mL的水；所述的对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液中乙腈的用量满足每5～30g对甲基苯磺酰氯对应加入25～100mL的乙腈；所述的调节pH指反应后调节溶液pH值至7～8.5；所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应2h，反应温度25℃；步骤(3)中，所述的端基为氨基的含双硫键的超支化聚酰胺-胺与对甲基苯磺酰氯化的β-环糊精的摩尔比为1:1～30；优选为1:10～30；所述的二甲基亚砜的用量为端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺-胺的100～200质量倍。所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应60～100h，反应温度60～80℃；优选为在搅拌速率300～600rpm下反应88～100h，反应温度70～80℃；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为500～2000；优选为1000～2000；上述的具有化疗自增敏效果的药物载体在制备化疗药物中的应用。一种化疗药物，其包含上述的的具有化疗自增敏效果的药物载体和该药物载体负载的药物。所述的载体负载的药物可为氨甲蝶呤、喜树碱、紫杉醇、苯丁酸氮芥、姜黄素、阿霉素(盐酸阿霉素)等中的至少一种。一种上述的化疗药物的制备方法，主要包括以下步骤：将具有化疗自增敏效果的药物载体均匀溶于水中得到药物载体的水溶液，药物分子溶于溶剂后得到药物分子的溶液，然后将药物分子的溶液加入到药物载体的水溶液中，避光搅拌反应，透析提纯，冷冻干燥得到负载了药物的载体复合物。所述的溶剂指为水、乙醇、丙酮、甲醇、二甲基亚砜等中的至少一种；所述的药物分子的溶液中，溶剂的量为药物分子的20～100质量倍；所述的药物载体的水溶液中，水的量为药物载体的20～100质量倍；所述的药物分子的溶液和药物载体的水溶液的用量满足药物载体与药物分子的质量比为1：0.1～2；所述的将药物分子的溶液加入到药物载体的水溶液中的加入优选以1mL/min的速度滴加。所述的搅拌反应是指在搅拌速度300～600rpm下反应24～72h；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为500～2000；优选为1000～2000；本专利技术的机理为：肿瘤细胞中高谷胱甘肽(GSH)浓度是其易在化疗过程中产生多药耐药的主要原因之一，造成目前临床上化疗效果不佳。而主链含有大量双硫键的超支化聚酰胺-胺(PAAs)分子，可在肿瘤部位/肿瘤细胞中因高GSH浓度发生还原断裂，消耗其GSH，产生化疗自增敏效果。将PAAs与环糊精接枝后，其可与含有苯环的化疗药物实现主客体组装，负载含有苯环的化疗药物，从而实现增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗效果的目的。本专利技术合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于由以下方法制备得到：(1)端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺的制备：将无水氯化钙分别溶于甲醇和纯水中，向N,N'‑双(丙烯酰)胱胺中依次加入无水氯化钙的甲醇溶液和水溶液，然后加入N‑氨乙基哌嗪，冷凝回流，开始反应，最后再加入N‑氨乙基哌嗪封端，调节pH，透析，冷冻干燥，得到端基为氨基的超支化聚酰胺胺；(2)对甲苯磺酰氯化的β‑环糊精的制备：将β‑环糊精均匀悬浮于水中得悬浮液A，在冰浴条件下将悬浮液A和对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液混合均匀，然后在室温、搅拌条件下加入氢氧化钠溶液，充分反应，反应结束后，通过氯化铵调节其pH，离心收集沉淀，洗涤，然后真空干燥得粗产物对甲苯磺酰氯化的β‑环糊精；(3)具有化疗自增敏效果的聚合物载体的制备：将步骤(2)所得的对甲苯磺酰氯化的β‑环糊精和步骤(1)中所得的端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺溶于DMSO中，混合均匀，并搅拌反应，反应结束后透析提纯，冷冻干燥得到目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于由以下方法制备得到：(1)端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺的制备：将无水氯化钙分别溶于甲醇和纯水中，向N,N'-双(丙烯酰)胱胺中依次加入无水氯化钙的甲醇溶液和水溶液，然后加入N-氨乙基哌嗪，冷凝回流，开始反应，最后再加入N-氨乙基哌嗪封端，调节pH，透析，冷冻干燥，得到端基为氨基的超支化聚酰胺胺；(2)对甲苯磺酰氯化的β-环糊精的制备：将β-环糊精均匀悬浮于水中得悬浮液A，在冰浴条件下将悬浮液A和对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液混合均匀，然后在室温、搅拌条件下加入氢氧化钠溶液，充分反应，反应结束后，通过氯化铵调节其pH，离心收集沉淀，洗涤，然后真空干燥得粗产物对甲苯磺酰氯化的β-环糊精；(3)具有化疗自增敏效果的聚合物载体的制备：将步骤(2)所得的对甲苯磺酰氯化的β-环糊精和步骤(1)中所得的端基为氨基的含有双硫键的超支化聚酰胺—胺溶于DMSO中，混合均匀，并搅拌反应，反应结束后透析提纯，冷冻干燥得到目标产物。2.根据权利要求1所述的具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于：步骤(1)中，冷凝回流前，所加入的N,N'-双(丙烯酰)胱胺与N-氨乙基哌嗪、无水氯化钙的摩尔比为1:0.3～1.2:1.5～3.0；所述的纯水的用量为溶于水中的无水氯化钙的20～50质量倍；所述的甲醇的用量为溶于甲醇中的无水氯化钙的20～50质量倍；所述的反应的条件为在搅拌速率300～600rpm下反应24～48h，反应温度40～60℃；所述的封端所用时间为6～12h；所述的调节pH指调节溶液pH值至4～6；所述的透析所使用的透析袋的截留分子量为100～1000。3.根据权利要求1所述的具有化疗自增敏效果的药物载体，其特征在于：步骤(2)中，所述的β-环糊精与对甲基苯磺酰氯、氢氧化钠摩尔比为0.3～1.5:0.3～1.5:2～5；所述的悬浮液A中水的用量满足每10～100gβ-环糊精对应加入100～400mL的水；所述的对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液中乙腈的用量满足每5～30g对甲基苯磺酰氯对应加入25～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：马栋，张玲俐，唐侨，薛巍，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44