本发明专利技术公开了一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。本发明专利技术在现有技术的基础上，通过大量实验研究，将PADs抑制剂CL‑amidine和多西他赛进行联合用药，可以起到协同增效的作用。该药物组合物显著抑制他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的细胞增殖与细胞周期，并提高肿瘤细胞的细胞凋亡率。可减少多西他赛的用量，增加药物疗效，降低药物毒副作用，从而达到更好治疗他莫昔芬耐药乳腺癌的作用。
A pharmaceutical composition for tamoxifen resistant breast cancer
The invention discloses a pharmaceutical composition for anti-tamoxifen resistant breast cancer, which comprises docetaxel and a peptide arginine deaminase inhibitor. On the basis of the existing technology and through a large number of experimental studies, the PADs inhibitor CL amidine and docetaxel can be used in combination to achieve synergistic effect. The drug composition significantly inhibits the cell proliferation and cell cycle of tamoxifen-resistant breast cancer cells, and increases the apoptotic rate of tumor cells. It can reduce the dosage of docetaxel, increase the efficacy of drugs and reduce the side effects of drugs, so as to achieve a better treatment of tamoxifen-resistant breast cancer.
【技术实现步骤摘要】
一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物
本专利技术涉及一种药物组合物，具体涉及抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物。
技术介绍
他莫昔芬是一种重要的内分泌治疗药物，主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌或卵巢癌患者。然而无论雌激素受体状态变得如何，很多患者最终会出现他莫昔芬耐药。他莫昔芬耐药目前已成为导致乳腺癌复发的关键因素，由于其发生耐药的机制尚不清楚，因此成为困扰临床肿瘤治疗的一个重要问题。多西他赛又名多西紫杉醇，是一种人工合成的紫杉烷类抗肿瘤药物。多西他赛通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚来形成非功能性微管束，从而抑制肿瘤细胞生长并促进其死亡。多西他赛因其较高的抗肿瘤活性被FDA批准用于多种临床癌症的治疗，如非小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌，尤其是对卵巢癌和晚期乳腺癌有十分显著的疗效。但目前尚无研究报道多西他赛对他莫昔芬耐药乳腺癌患者的治疗效果。由于临床长时间使用多西他赛会导致副反应的增加，如过敏反应、肝功能异常、体液潴留以及中性粒细胞减少等，因此寻求一种方式能够降低药物的毒副反应成为了提升多西他赛在临床癌症治疗方面潜能的关键。近年来有研究发现，小分子靶向抑制剂与临床化疗药物多西他赛联用能够在既增强化疗药物杀伤癌细胞的效果同时，又降低了药物的浓度，这为未来临床化疗药物的使用提供了新的思路。肽酰精氨酸脱亚氨酶(peptidylargininedeiminases，PADs)是一种钙离子依赖的蛋白修饰酶，能将蛋白质多肽链中的精氨酸残基转变为瓜氨酸残基，此反应也称为脱亚氨基作用。PADs是参与蛋白质翻译后修饰的一种重要酶类，在许多生理和病理过程中参与作用，如炎症、凋亡及衰老过程。CL-amidine是PADs家族广泛抑制剂，其与PADs蛋白底物肽酰精氨酸结构相似并且能够使PADs蛋白酶的活性位点的半胱氨酸(Cys645)发生共价修饰，从而抑制PADs蛋白酶的活性。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是为了克服现有临床治疗的缺陷，提供一种协同抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合。该药物组合通过将PADs抑制剂CL-amidine和多西他赛进行联合用药，以他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞作为研究对象。该药物组合显著抑制他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的细胞增殖与细胞周期，并提高肿瘤细胞的细胞凋亡率。技术方案：为了实现以上目的，本专利技术所采取的技术方案如下：一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂为肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂为CL-amidine，其结构式为。多西他赛的结构式如下：作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂和多西他赛的摩尔比为25～100:0.01～1。作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂和多西他赛的摩尔比为250:1。本专利技术所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物在制备防治抗他莫昔芬耐药乳腺癌药物中的应用。本专利技术所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，将药物组合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉针剂或注射剂。有益效果：本专利技术提供的中药组合物和现有技术相比具有以下优点：本专利技术的药物组合物PADs抑制剂CL-amidine和多西他赛作为活性成分发挥抗他莫昔芬耐药乳腺癌的协同作用，专利技术人通过大量实验对这两种组分的用量进行了筛选，结果发现PADs抑制剂CL-amidine和多西他赛的摩尔比为(25～100):(0.01～1)的范围内时，其抗他莫昔芬耐药乳腺癌的增殖效果较好，体外实验中，最优选的PADs抑制剂CL-amidine与多西他赛的摩尔比为250:1。本专利技术中的PADs抑制剂CL-amidine与多西他赛分别低于单用有效剂量。本专利技术提供的PADs抑制剂CL-amidine与多西他赛联合使用，可减少多西他赛的用量，增加药物疗效，降低药物毒副作用，从而达到更好治疗他莫昔芬耐药乳腺癌的作用。附图说明图1为CCK-8比色法检测多西他赛(Docetaxel)和CL-amidine分别处理TamR细胞72h时的IC50值的柱状图。图2为分别用0μM多西他赛，0.1μM多西他赛，25μMCL-amidine，0.1μM多西他赛与25μMCL-amidine联合处理TamR细胞24，48，72，96，144h后CCK-8比色法评估细胞增殖的柱状图。图3为不同重量比例的CL-amidine和多西他赛抗肿瘤实验结果。图4为GraphpadPrism6.0分别统计对照(PBS)，多西他赛(Doc)，CL-amidine，多西他赛与CL-amidine联合处理组TamR细胞G0/G1期，S期和G2/M期细胞数目。图5为流式细胞仪检测对照(PBS)，多西他赛，CL-amidine，多西他赛(Doc)与CL-amidine联合处理组48h后TamR细胞凋亡变化。图6为GraphpadPrism6.0分别统计对照(PBS)，多西他赛(Doc)，CL-amidine，多西他赛与CL-amidine联合处理组TamR细胞总凋亡率的变化。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐明本专利技术，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围，在阅读了本专利技术之后，本领域技术人员对本专利技术的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例11.CCK-8比色法检测细胞生长抑制率：1.1实验原理：CellCountingKit-8简称CCK-8,是一种基于WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速高灵敏度检测试剂。在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物(formazan)。颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nm波长处测定OD值，间接反映活细胞数量。1.2CCK-8比色法检测CL-amidine和多西他赛对TamR细胞生长抑制率：实验步骤：他莫昔芬耐药乳腺癌(TamR)细胞以接种浓度1×104个/mL浓度接种于96孔板(100μL/孔)，同时设置空白调零孔(仅培养基孔)和对照孔(PBS处理孔)，5％CO2，37％培养过夜，加入已设置好浓度梯度的CL-amidine和多西他赛(Docetaxel)进行处理，每个样品5个复孔，5％CO2，37％培养72h后小心吸去培养基，每孔加入100μL无血清培养基配制的CCK-8溶液(即10％CCK-8)；继续培养3h后，用酶标仪检测450nm处每孔的吸光度值，用式(1)计算药物中含有CL-amidine和多西他赛对TamR细胞生长的抑制率，结果如图1所示。细胞生长抑制率(％)＝(1-A样品组/A对照组)×100％，采用CCK-8法分别测定了CL-amidine和多西他赛对TamR细胞增殖的抑制活性。结果显示，多西他赛和CL-amidine对他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的生长都具有较强的抑制作用。多西他赛和CL-amidine的IC50分别为66.57μM和69.96μM。1.3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。
【技术特征摘要】
1.一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂为CL-amidine，其结构式为。3.根据权利要求1所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂和多西他赛的摩尔比为25～100:0.01～1。4.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学森，李富骏，刘晓秋，秦浩，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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