吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物技术

本发明专利技术公开了吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。该发明专利技术采用了如式(I)所示的中间体合成吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，各取代基的定义详见说明书。与现有技术相比，采用本发明专利技术的合成方法，能够在短时间内快速反应完毕，获得收率高且纯度高、易于工业化的吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，将糖苷化反应的反应时间缩短至2～10h。

【技术实现步骤摘要】
吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物
本专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种镇痛药的合成方法，具体地涉及一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法及其中间体化合物。
技术介绍
吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide，简称M6G]，是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸苷结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)。M6G能结合阿片受体，动物实验显示其镇痛作用比吗啡强，不良反应较轻微。M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，且动物实验表明M3G能对抗吗啡和M6G的镇痛作用，可能参与吗啡耐受的形成。吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的结构式如下。目前，有关吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的合成方法主要有以下几种：柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，例如Mertz等人申请的专利WO9305057A1也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，溴代糖不稳定，在正常储存条件下难以长时间保存；同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大和工业化生产。三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981，885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051A1。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联反应产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis2000，9，1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体。该中间体合成方法简单、高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876A1中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体-带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。美国专利US20030083476A1报道了如下的合成路线：该路线存在如下不足：(1)催化剂中的高氯酸与3-特戊酰吗啡成盐而析出，导致催化剂失活。(2)苷化反应的后处理中采用柱层析来纯化产品，后期放大及工业化的可行性不高。此步苷化反应文献报道的收率也只有29％。可见，此反应的转化率很低，而原料与产物不易分离，要采用柱层析来纯化产品，使得收率进一步降低，且此法工业化存在问题。中国专利CN201410116005.0报道了如下路线：该路线在进行第一步反应时，使用路易斯酸催化该糖苷化反应，在进行工业放大时，发现反应速度极慢，当P2为乙酰基或异丁酰基、特戊酰基时，该糖苷化反应需要在120h到200h后才能反应完毕；即使P2为三氟乙酰基或三氟甲磺酰基时，该糖苷化反应也要60h到80h才能反应完毕，由于该方法的反应时间特别长，严重影响了该方法在工业化中的应用。且在反应过程中易产生下列两种杂质，且该杂质在后处理过程中不易彻底除去，给终产品M6G的纯化带来了一定的困难。综上所述，上述合成M6G的几种方法都存在相同的问题：(1)关键步骤苷化反应的转化率低，或者反应时间特别长；(2)产品的纯化均采用了柱层析的方式，工业化存在问题。(3)产品的纯度和炽灼残渣难于符合质量要求。
技术实现思路
本专利技术人经研究开发了一种操作简单、条件温和、能够在短时间内快速反应完毕、收率高且纯度高、易于工业化的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体的合成方法，克服了现有技术中存在的不足，将糖苷化反应的反应时间缩短至2～10h。本专利技术目的是提供吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法。本专利技术的另一个目的是提供用于合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的中间体化合物，例如，式I所示的化合物等。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(即式V化合物)的合成方法，包括如下步骤：(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl反应，生成式(III)化合物；(2)以式(III)所示的3-R1吗啡和式(IV)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂2中进行反应，得式(I)所示的中间体；(3)式(I)所示的中间体经过脱保护基，得式(V)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷其中，有机酸酐R1-O-R1、有机酰氯R1-Cl、式(I)和式(III)中的R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基、对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；式(I)和式(IV)中的R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；式(I)和式(IV)中的R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；式(IV)中的R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1-C6磺酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1‑O‑R1或有机酰氯R1‑Cl反应，生成式(III)化合物；

【技术特征摘要】
1.一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl反应，生成式(III)化合物；(2)以式(III)所示的3-R1吗啡和式(IV)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂2中进行反应，得式(I)所示的中间体；(3)式(I)所示的中间体经过脱保护基，得式(V)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷其中，有机酸酐R1-O-R1、有机酰氯R1-Cl、式(I)和式(III)中的R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；式(I)和式(IV)中的R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；式(I)和式(IV)中的R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；式(IV)中的R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1-C6磺酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)-O-或CF3S(O)2-O-。2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺；水与有机溶剂1的体积比例为5：95～95：5。3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的碱性催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠中的一种或几种。4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的反应温度为-30～40℃，优选地为5～30℃。5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl与吗啡碱的摩尔比为1：0.5～1.2。6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)中的路易斯酸为溴化锌、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭建锋，王孟华，吕金良，符义刚，郑华章，田峦鸢，李仕群，李莉娥，杜文涛，袁瑛，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42