含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其制备方法及在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，其使用方法以及制备这些化合物的方法，其中X1、X2、R1、R2如说明书所述。

Azoxazine substituted benzoxazine oxazones and their preparation and uses

The invention discloses nitrogen heterocyclic substituted benzoxazine oxazolidinone compounds, their preparation methods and their application in the preparation of drugs for treating and/or preventing infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis. Specifically, the present invention relates to compounds shown in formula (I) and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, their use methods and methods for preparing these compounds, in which X1, X2, R1 and R2 are described in the specification.

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
特别涉及通式(I)所示的含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
技术介绍
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病现在与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Globaltuberculosisreport2015)：全世界有960万人在2014年罹患结核病(540万男人、320万妇女和100万儿童)，死亡150万例(110万艾滋病毒阴性患者和40万艾滋病毒阳性患者)，死亡病例包括89万男人、48万妇女和14万儿童。化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。噁唑烷酮类化合物较之于现有抗结核药物具有全新的结构和独特的作用机制。利奈唑胺(Linezolid)于2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性球菌的感染，最长用药周期为28天。在临床上以“off-lable”(非适应症)的方式治疗结核病，因其作用机制不同于临床所用抗结核药物，所以不与临床抗结核药物产生交叉耐药。Linezolid在难治性MDR-TB/XDR-TB的治疗方面表现出优势，但是由于结核病治疗周期长(大于等于6个月)，而利奈唑胺存在严重的副作用，极大的限制了其在结核病治疗方面的应用(Linezolidinthetreatmentofdrug-resistanttuberculosis:thechallengeofitsnarrowtherapeuticindex.ExpertReviewofAnti-infectiveTherapy.2016,14(10):901-915)。该类副作用中的骨髓毒性表现为血液毒性(症状为白血球减少、全血细胞减少、血小板减少、贫血)，认为是与噁唑烷酮类化合物对人线粒体蛋白合成(MPS)抑制相关(InhibitionofMammalianMitochondrialProteinSynthesisbyOxazolidinones.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2006,50(6):2042–2049)。目前处于II期临床的Sutezolid体外抗结核分枝杆菌活性优于Linezolid，同时在临床研究中也表现出具有较高安全性的优势(未见血细胞减少和周围神经病变)，但其在临床研究过程中，一些病人出现ALT升高，所以对该药存在肝毒性的忧虑。阿斯利康公司的Posizolid(AZD5847)已进入II期临床，然而近期由于安全性和有效性问题处于中断研究状态。鉴于以上情况，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性更强，毒副作用更低的新型噁唑烷酮类抗结核药物。WO2011/147259A1，2011年12月1日公开了式(IV)所示化合物，用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌所引起的。其中，U为H或F；R1为R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基。2013年7月24日授权的CN102260277B，公告了式(IV)所示化合物，其R2为苯基或者五元或六元芳香杂环基。对比文件WO2011/147259A1中所述的肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌均属于厚壁菌门，而结核分枝杆菌属于放线菌门，两者在分类学上不同。对比文件WO2011/147259A1中并未教导该类化合物是否具有针对结核分枝杆菌的作用。此外，对比文件(J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)中公布了如下结构化合物：其中X为N或O，R'为3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基和2-硝基-5-呋喃基。该文献公布了上述化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和肠球菌的活性。并未教导该类化合物具有抗结核分枝杆菌活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖、毒性低、抗结核分枝杆菌活性强、药代性质优良的具有含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。本专利技术人发现，该类化合物具有高的抗结核分枝杆菌活性，同时具有低细胞毒作用，尤其值得注意的是本专利技术化合物具有很低的线粒体蛋白合成抑制作用，可以极大地减少骨髓抑制毒性，从而提供了一类结构新颖、抗结核活性强、安全性高、药代性质优良的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，可用于结核病的治疗。本专利技术基于以上发现而得以完成。专利技术概述为此，本专利技术第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2独立地选自H或F；R1为-OR3、-NHR3、-NHCOR3、-NHCSR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、-NHCSOR3、-NHCONHR3、-NHCSNHR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；R2为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的Y1为-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-C(HF)-、-C(F2)-或-C(＝O)-；Y2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-C(HF)-、-C(F2)-或-C(＝O)-；a、b为0、1或2；c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；e、f为1或2；所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；在另一优选例中，所述化合物结构式如(II)所示：其中，X1、X2、R1、R2定义同本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，所述化合物结构式如(III)所示：其中，X1、X2、R1、R2定义同本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，如式(II)或(III)所示，其中，X1、X2为H；R1为-NHR3、-NHCOR3、-NHSO2R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.03.28 CN 20171019179141.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：其中，X1、X2独立地选自H或F；R1为-OR3、-NHR3、-NHCOR3、-NHCSR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、-NHCSOR3、-NHCONHR3、-NHCSNHR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；R2为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的Y1为-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-C(HF)-、-C(F2)-或-C(＝O)-；Y2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-C(HF)-、-C(F2)-或-C(＝O)-；a、b为0、1或2；c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；e、f为1或2；所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示：其中，X1、X2、R1、R2定义同权利要求1。3.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示：其中，X1、X2、R1、R2定义同权利要求1。4.根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2为H；R1为-NHR3、-NHCOR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；R2为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。5.根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2为H；R1为-NHR3、-NHCOR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；R2为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。6.根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-A)所示：其中，X1、X2为H；Y1为S、S＝O、CF2、SO2；R1为-NHR3、-NHCOR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。7.根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-B)所示：其中，X1、X2为H；R1为-NHR3、-NHCOR3、-NHSO2R3、-NHCOOR3、取代或未取代的5-6元杂芳基；R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；R1、R3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄海洪，张东峰，赵红义，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11