本发明专利技术公开了一种Nodosin衍生物及其制备方法和应用,属于药物化学技术领域。一种结构通式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐:
Nodosin derivatives and their preparation methods and Applications
The invention discloses a Nodosin derivative, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry. A general structure is as follows: the Nodosin derivative and its pharmaceutically acceptable salt:
【技术实现步骤摘要】
Nodosin衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
,具体涉及一种Nodosin衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
溪黄草[RabdosiaSerra(Maxim.)Hara]系唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物,在民间,溪黄草作为草药被广泛使用,它全株入药,味苦性凉,具有清热利湿、退黄祛湿、凉血散瘀等功效,主要用于治疗急性黄疸型肝炎、急性胆囊炎、湿热痢疾、肠炎、跌打瘀肿和养生保健等,具有较好的药用价值。Nodosin是溪黄草中含量较多的二萜类化合物,是其中的活性成份。相关研究表明,Nodosin具有多种生物活性,如免疫活性、抗癌活性、抑菌作用、肝保护作用等。然而,Nodosin溶解度低,溶出速度也慢,口服不容易被吸收。研究还显示,Nodosin在体内吸收迅速,分布广,消除快,预示着Nodosin以原型在体内停留时间较短,发挥活性作用的时间也较短。通过结构修饰,可以改变化合物的理化特性,改变生物活性,有利于应用选择。Nodosin分子中有一个六元内酯环和一个α-亚甲基环五酮结构,为Nodosin的活性中心,结构不太稳定,剧烈的反应环境容易破坏其结构,有可能使它们活性减弱或消失。因此,关于此化合物的衍生物的研究较少。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种Nodosin衍生物及其制备方法,该Nodosin衍生物能够用于制备抗癌药物。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种结构式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐:本专利技术所述的Nodosin衍生物的制备方法,其特征在于:Nodosin6位羟基成酯修饰的具体步骤为:将Nodosin、二氯甲烷和三乙胺依次加入到反应容器中,将反应容器置于低温反应仪中于-5~5℃搅拌混合均匀,再滴加酸酐类化合物或酰氯类化合物的二氯甲烷溶液,滴完后于0℃~室温搅拌反应,反应完全后加水终止反应,用乙酸乙酯萃取3次,再依次用稀酸溶液洗,水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物15~19,所述酸酐类化合物为丁二酸酐、戊二酸酐或乙酸酐,所述酰氯类化合物为苯甲酰氯或肉桂酰氯;Nodosin6位羟基成醚修饰的具体步骤为:将Nodosin和醇类化合物依次加入到反应容器中,再加入浓盐酸,将反应容器置于磁力搅拌器上于室温搅拌反应,然后加乙酸乙酯萃取2次,再依次水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物21~26,所述醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙炔醇或环丙甲醇。本专利技术所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。本专利技术所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制人肝癌细胞HepG2或/和人髓性白血病细胞K562增殖药物中的应用。本专利技术以自然界来源丰富的Nodosin单体化合物为前体化合物,采用简单温和的合成条件,在保持原有活性中心前体下进行分子结构修饰,引入不同的基团,合成系列Nodosin衍生物,合成过程简单且容易控制,通过细胞毒活性测试表明该Nodosin衍生物具有较好的抗癌细胞活性。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1Nodosin丁二酸单酯(15)的合成将Nodosin106.7mg(0.29mmol),二氯甲烷5mL,三乙胺0.4mL(2.88mmol),依次加入到100mL圆底烧瓶中,置于低温反应仪中搅拌,调节温度0℃左右,另取丁二酸酐117.2mg(1.17mmol),用少量二氯甲烷溶解,将后者缓慢滴入前者,滴完后置于室温搅拌反应12h,加少量水终止反应,用乙酸乙酯20mL萃取2次,依次用稀酸溶液洗,水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,将粗品硅胶柱层析(氯仿:甲醇20:1)分离得到目标化合物,产率49.3%。HRMS-ESI(m/z):calcdforC24H30O9[M+Na]+485.1793,found:485.1787;1H-NMR(400MHz,C5D5N,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.02,5.44(2×1H,s,H2-17),5.70(1H,dd,J=10.0,8.00,H1-1β),4.82(1H,m,H-11α),4.40and4.25(2×1H,d,J=10.0,H2-20),3.08(1H,dd,J=10.0,4.0,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J=12.0,H-14β),2.12(1H,d,J=10,H-9α),1.02and0.95(3H,s,Me-18,19),2.67,2.50(each2H,m,H-2’3’);13C-NMR(100MHz,C5D5N,δ,ppm):77.7(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),65.4(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),75.1(C-20),171.1(C1’),29.8(C-2’),29.1(C-3’),174.5(C4’)。实施例2Nodosin戊二酸单酯(16)的合成将Nodosin118.0mg(0.33mmol),二氯甲烷5mL,三乙胺0.45mL(7.94mmol),依次加入到100mL圆底烧瓶中,置于低温反应仪中搅拌,调节温度0℃左右,另取戊二酸酐148.8mg(1.30mmol),用少量二氯甲烷溶解,将后者缓慢滴入前者,滴完后置于室温搅拌反应12h,加少量水终止反应,用乙酸乙酯20mL萃取2次,依次用稀酸溶液洗,水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,将粗品硅胶柱层析(氯仿:甲醇20:1)分离得到目标化合物,产率73.1%。HRMS-ESI(m/z):calcdforC25H32O9[M+Na]+499.1950,found:499.1943;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.02,5.44(2×1H,s,H2-17),5.70(1H,dd,J=10.0,8.00,H1-1β),4.82(1H,m,H-11α),4.40and4.25(2×1H,d,J=10.0,H2-20),3.08(1H,dd,J=10.0,4.0,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J=12.0,H-14β),2.12(1H,d,J=10,H-9α),1.02and0.95(3H,s,Me-18,19);13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):77.7(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结构式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
1.一种结构式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐:2.一种权利要求1所述的Nodosin衍生物的制备方法,其特征在于:Nodosin6位羟基成酯修饰的具体步骤为:将Nodosin、二氯甲烷和三乙胺依次加入到反应容器中,将反应容器置于低温反应仪中于-5~5℃搅拌混合均匀,再滴加酸酐类化合物或酰氯类化合物的二氯甲烷溶液,滴完后于0℃~室温搅拌反应,反应完全后加水终止反应,用乙酸乙酯萃取3次,再依次用稀酸溶液洗,水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物15~19,所述酸酐类化合物为丁二酸酐、戊二酸酐或乙酸酐,所述酰氯类化合...
【专利技术属性】
技术研发人员:尚校军,张崇,蒋燕,赵杰,邵芃,卢慧娟,闫福林,闫建伟,刘静,高云慧,
申请(专利权)人:新乡医学院,新乡医学院第一附属医院,
类型:发明
国别省市:河南,41
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