吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，X、Y、Z、R

Indole amine 2,3- dioxygenase inhibitor and its application

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to the compounds shown in formula I, pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof, X, Y, Z, R.

【技术实现步骤摘要】
吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
本专利技术属于医药
，涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
色氨酸(Trp)是体内的必需氨基酸，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。IDO在神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默症和抑郁症)的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原递呈细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。除此之外，IDO也参与慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病等发病过程。因此，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂的开发非常急需。IDO主要通过两种机制影响脑部的功能，从而导致神经系统疾病的发生：(1)在炎症反应时，通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟基色胺水平降低，导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积，从而导致神经系统疾病的发生。因此，IDO抑制剂在治疗阿尔茨海默病、抑郁症等神经系统疾病方面具有广阔的前景。IDO也已经成为抗肿瘤免疫疗法非常重要的小分子调控靶点，其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。目前，国内外也已经开展了一系列IDO小分子抑制剂的开发工作，用于治疗或者预防IDO相关的疾病。比如在专利WO99/29310报道了利用IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、4-(3-苯并呋喃)-DL-丙氨酸、4-(3-苯并噻吩)-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸，改变T-细胞介导的免疫力，包括改变局部细胞外的色氨酸和色氨酸代谢物的浓度。专利WO2004/094409也报道了一些具体有IDO抑制作用的化合物。在专利US2004/0234623中，报道了利用一种IDO抑制剂治疗癌症和感染。但是现有的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂普遍抑制效力低下，目前尚无吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂药物问世。在研药物中，较为有代表性的IDO抑制剂是Epacadostat(II期，UnderActiveDevelopment)和NLG-919(I期，UnderActiveDevelopment)。其结构式如下所示：本专利技术致力于研究一系列新型高效的IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。本专利技术提供如下技术方案：1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；X和Y分别独立的选自CH或N；Z选自O或S；R1选自环烷基、杂环基、杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；R2选自环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；R3选自氢、C1-6烷基或环烷基；Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；m为0、1、2、3、4或5；n为0、1、2、3、4或5。2.如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；X和Y分别独立的选自CH或N；Z选自O或S；R1选自3-14元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R2选自3-8元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基或6-14元芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R3选自氢、C1-6烷基或3-8元环烷基；Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：

【技术特征摘要】
2017.04.24 CN 2017102707044;2017.07.05 CN 201710541.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；X和Y分别独立的选自CH或N；Z选自O或S；R1选自环烷基、杂环基、杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；R2选自环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；R3选自氢、C1-6烷基或环烷基；Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；m为0、1、2、3、4或5；n为0、1、2、3、4或5。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；X和Y分别独立的选自CH或N；Z选自O或S；R1选自3-14元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R2选自3-8元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基或6-14元芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R3选自氢、C1-6烷基或3-8元环烷基；Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；m为0、1、2、3、4或5；n为0、1、2、3、4或5。3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，具有如下式II所示的结构：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R1选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R2选自6-14元芳基或5-12元杂芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；R3选自氢或C1-6烷基；Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；优选地，R1为环A为3-12元单、并、螺、桥杂环基；R2选自6-14元芳基；优选地，R1为环A为3-8元单杂环基、6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基；R2为苯基。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，R1为T1和T2分别独立地选自CR4R4’、NR4或O，t1和t2分别独立地为0、1、2或3，且t1和t2不同时为0；R1可任选被R1a取代，R1a选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，李琳，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32