The invention relates to a fluorine-substituted indazole compound and its use, and further relates to a pharmaceutical composition comprising the compound. The compounds or pharmaceutical compositions of the invention can be used as a stimulator of soluble guanylate cyclase.
【技术实现步骤摘要】
氟取代的吲唑类化合物及其用途
本专利技术属于医药
,具体涉及氟取代的吲唑类化合物及其用途,进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCsimulator)。
技术介绍
环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)是一种具有细胞内信息传递作用的第二信使(secondmessenger);其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO)一起,形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组:可被利钠肽激活的粒状鸟苷酸环化酶,和可被NO激活的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成,并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素,这是调节中心的一部分。NO能够与血红素的铁原子结合,从而显著地提高酶的活性。相反地,不含血红素的酶则不能被NO激活。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上,但是CO的激活作用明显低于NO。通过形成cGMP,和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节,鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用,特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附和在神经元信号传输中、以及在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下,NO/cGMP系统可被抑制,这可导致例如高血压、血小板激活、细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍等疾病。基于预期的更高有效性和更少副作用,通 ...
【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,
【技术特征摘要】
2017.04.11 CN 201710232060X1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,其中,L为-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-或-(CRaRb)f-C(=O)-;t为1、2、3或4;f为0、1、2、3或4;各Ra和Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;或者,Ra和Rb共同形成羰基;或者,Ra、Rb和与它们相连的C原子一起形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环;Rc为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;环C1为C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基;环C2为C6-10芳基、C3-10碳环基、C2-9杂环基或6-10个原子组成的杂芳基;各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基或-(CR10R11)u-C1-5杂芳基;其中,所述氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基和-(CR10R11)u-C1-5杂芳基未被取代或独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基和C1-5杂芳基的取代基所取代;各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、酰基、磺酰基或C1-6烷氧基;各R3独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CR6aR6b)j-C3-10环烷基、-(CR6aR6b)j-C2-10杂环基、-(CR6aR6b)j-C6-10芳基、-(CR6aR6b)j-C1-9杂芳基、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、-(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8或-(CR6aR6b)jC(=O)R8;各R3未被取代或任选独立地被1、2、3或4个Rx取代;或者,任意相邻的两个R3和与它们相连的C原子一起形成3-6个原子组成的碳环、杂环、芳环或杂芳环,所述3-6个原子组成的碳环、杂环、芳环和杂芳环未被取代或任选独立地被1、2、3或4个Rz取代;R4为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CR6cR6d)g-C3-6环烷基、-(CR6cR6d)g-C2-5杂环基、-(CR6cR6d)g-C6-10芳基、-(CR6cR6d)g-C1-5杂芳基、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a或-(CR6cR6d)gC(=O)R8a;R4未被取代或任选地被1、2、3或4个Ry取代;各R5和R5e独立地为H、D、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;各R5a、R5b、R5c和R5d独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氨基酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基酰基、C2-5杂环基酰基、C6-10芳基酰基、C1-5杂芳基酰基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;或者,R5a、R5b与和它们相连的N原子一起形成3-10个原子组成的杂环或3-10个原子组成的杂芳环;或者,R5c、R5d与和它们相连的N原子一起形成3-10个原子组成的杂环或3-10个原子组成的杂芳环;各R6a、R6b、R6c和R6d独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R7和R7a独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R8和R8a独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R9和R9a独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;各R10和R11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;或者,R10和R11共同形成羰基;或者,R10、R11和与它们相连的C原子一起形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环;各Rx独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各Ry独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各Rz独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;n为0、1、2、3或4;m为0、1、2或3;r为0、1、2、3、4、5或6;各u、j和g独立地为0、1、2、3或4;各h、i、k和p独立地为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物,其中,环C1为如下子结构式:其中,是环C1与L相连的键;环C2为如下子结构式:其中,是环C2与吲唑环相连的键;其中,各X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CH;Y1为CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O;各X6、X7、X8、X9、X10和X11独立地为N或CH;各Y6、Y7和Y8独立地为CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O;Y5为CH2、NH、S或O;e为0、1、2、3或4。3.根据权利要求2所述的化合物,其中,环C1为:其中,是环C1与L相连的键;环C2为其中,是环C2与吲唑环相连的键。4.根据权利要求1所述的化合物,其为式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,其中,各X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地为N或CH。5.根据权利要求1或4所述的化合物,其中,各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧...
【专利技术属性】
技术研发人员:左应林,王晓军,阳传文,王建成,曹生田,吴方园,张英俊,S·戈尔德曼,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东,44
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