氟取代的吲唑类化合物及其用途制造技术

技术编号:19307783 阅读:34 留言:0更新日期:2018-11-03 05:23
本发明专利技术涉及一种氟取代的吲唑类化合物及其用途,进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术所述化合物或所述药物组合物可以用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。

Fluorinated substituted indazole compounds and their uses

The invention relates to a fluorine-substituted indazole compound and its use, and further relates to a pharmaceutical composition comprising the compound. The compounds or pharmaceutical compositions of the invention can be used as a stimulator of soluble guanylate cyclase.

【技术实现步骤摘要】
氟取代的吲唑类化合物及其用途
本专利技术属于医药
,具体涉及氟取代的吲唑类化合物及其用途,进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCsimulator)。
技术介绍
环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)是一种具有细胞内信息传递作用的第二信使(secondmessenger);其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO)一起,形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组:可被利钠肽激活的粒状鸟苷酸环化酶,和可被NO激活的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成,并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素,这是调节中心的一部分。NO能够与血红素的铁原子结合,从而显著地提高酶的活性。相反地,不含血红素的酶则不能被NO激活。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上,但是CO的激活作用明显低于NO。通过形成cGMP,和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节,鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用,特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附和在神经元信号传输中、以及在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下,NO/cGMP系统可被抑制,这可导致例如高血压、血小板激活、细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍等疾病。基于预期的更高有效性和更少副作用,通过不依赖于NO的途径调节cGMP信号通路来治疗这些疾病是非常有前途的。基于NO的化合物,如有机硝酸盐类,对可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激是通过生物转化形成的NO进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用,耐受性的产生也是此类治疗方法的缺点之一。可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase,sGC)广泛存在于哺乳动物的细胞溶质内,在肺部和脑部的含量相对较高,是一氧化氮(NO)-sGC-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路中关键的信号转导酶,sGC在体内被激活后会催化GTP转化为cGMP。cGMP是一种重要的二级信使分子,通过激活其下游的多种效应分子,如磷酸二酯酶(PDE)、环核苷酸门控离子通道(CNG)和蛋白激酶G(PKG)等,进而引发下游一系列级联反应,在胃肠系统、血液循环系统和神经系统中发挥重要的生理功能,如促进血管和平滑肌舒张,抑制血小板凝聚、血管重塑、细胞凋亡和炎症发生以及参与神经传递等。sGC是NO的敏感器和受体,其含有α和β两个亚基,每个亚基分别具有3个结构域,包括血红素结构域、中心结构域和催化结构域,其中两个亚基的血红素结构域共享有一个血红素。NO结合到sGC的血红素后,激活sGC,催化其底物GTP转化为二级信号分子cGMP,开启PKG信号通路,导致血管舒张。sGC作为NO的受体,在心血管系统和神经系统中扮演着重要的角色,NO信号发生紊乱会导致生理功能的失调,从而引发各种疾病。因此,sGC刺激剂作为可以直接激活sGC的新型药物,越来越受到人们的关注。sGC刺激剂在体内对sGC具有双重作用机制,当NO浓度较低时,可以直接激活sGC;当NO具有一定水平时,又可以与NO协同作用,从而激活sGC催化底物三磷酸鸟苷(GTP)转化为二级信使分子环磷酸鸟苷(cGMP),进而参与调节许多重要的生理过程,例如促进血管和平滑肌舒张;抑制血小板凝集、血管重塑等。sGC刺激剂激活sGC还会介导TGF-β等其他信号通路,从而发挥抗纤维化、抗肿瘤等作用。因此,NO/sGC/cGMP通路成为治疗多种心血管疾病,如肺动脉高压、急性心衰、心绞痛和心肌梗死诱发血管重构等的有效靶标。多年来,众多研究者以此开发了NO供体、磷酸二酯酶抑制剂和非NO依赖性sGC刺激剂等药物,其中非NO依赖性sGC刺激剂能避免传统的NO供体类药物易出现耐受、作用特异性不强和持续时间短等缺点,受到了广泛关注。专利技术摘要本专利技术提供一种新的作为sGC刺激剂(sGCsimulator)的氟取代的吲唑类化合物及其药物组合物,以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗和/或预防sGC介导的疾病,例如,心衰,硬化症,系统性硬化症,镰状细胞贫血,贲门弛缓不能,肺纤维化,特发性肺纤维化,囊性纤维化,肺动脉高压等。一方面,本专利技术涉及一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,其中,L为-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-或-(CRaRb)f-C(=O)-;t为1、2、3或4;f为0、1、2、3或4;各Ra和Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;或者,Ra和Rb共同形成羰基;或者,Ra、Rb和与它们相连的C原子一起形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环;Rc为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;环C1为C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基;环C2为C6-10芳基、C3-10碳环基、C2-9杂环基或6-10个原子组成的杂芳基;各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基或-(CR10R11)u-C1-5杂芳基;其中,所述氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基和-(CR10R11)u-C1-5杂芳基未被取代或独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基和C1-5杂芳基的取代基所取代;各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,

【技术特征摘要】
2017.04.11 CN 201710232060X1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,其中,L为-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-或-(CRaRb)f-C(=O)-;t为1、2、3或4;f为0、1、2、3或4;各Ra和Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;或者,Ra和Rb共同形成羰基;或者,Ra、Rb和与它们相连的C原子一起形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环;Rc为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;环C1为C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基;环C2为C6-10芳基、C3-10碳环基、C2-9杂环基或6-10个原子组成的杂芳基;各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基或-(CR10R11)u-C1-5杂芳基;其中,所述氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、-(CR10R11)u-C3-6环烷基、-(CR10R11)u-C2-5杂环基、-(CR10R11)u-C6-10芳基和-(CR10R11)u-C1-5杂芳基未被取代或独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基和C1-5杂芳基的取代基所取代;各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、酰基、磺酰基或C1-6烷氧基;各R3独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CR6aR6b)j-C3-10环烷基、-(CR6aR6b)j-C2-10杂环基、-(CR6aR6b)j-C6-10芳基、-(CR6aR6b)j-C1-9杂芳基、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、-(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8或-(CR6aR6b)jC(=O)R8;各R3未被取代或任选独立地被1、2、3或4个Rx取代;或者,任意相邻的两个R3和与它们相连的C原子一起形成3-6个原子组成的碳环、杂环、芳环或杂芳环,所述3-6个原子组成的碳环、杂环、芳环和杂芳环未被取代或任选独立地被1、2、3或4个Rz取代;R4为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CR6cR6d)g-C3-6环烷基、-(CR6cR6d)g-C2-5杂环基、-(CR6cR6d)g-C6-10芳基、-(CR6cR6d)g-C1-5杂芳基、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a或-(CR6cR6d)gC(=O)R8a;R4未被取代或任选地被1、2、3或4个Ry取代;各R5和R5e独立地为H、D、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;各R5a、R5b、R5c和R5d独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氨基酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基酰基、C2-5杂环基酰基、C6-10芳基酰基、C1-5杂芳基酰基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;或者,R5a、R5b与和它们相连的N原子一起形成3-10个原子组成的杂环或3-10个原子组成的杂芳环;或者,R5c、R5d与和它们相连的N原子一起形成3-10个原子组成的杂环或3-10个原子组成的杂芳环;各R6a、R6b、R6c和R6d独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R7和R7a独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R8和R8a独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各R9和R9a独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-5杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5杂芳基C1-6烷基;各R10和R11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;或者,R10和R11共同形成羰基;或者,R10、R11和与它们相连的C原子一起形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环;各Rx独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各Ry独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;各Rz独立地为氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、酰基、磺酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基酰氨基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基;n为0、1、2、3或4;m为0、1、2或3;r为0、1、2、3、4、5或6;各u、j和g独立地为0、1、2、3或4;各h、i、k和p独立地为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物,其中,环C1为如下子结构式:其中,是环C1与L相连的键;环C2为如下子结构式:其中,是环C2与吲唑环相连的键;其中,各X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CH;Y1为CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O;各X6、X7、X8、X9、X10和X11独立地为N或CH;各Y6、Y7和Y8独立地为CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O;Y5为CH2、NH、S或O;e为0、1、2、3或4。3.根据权利要求2所述的化合物,其中,环C1为:其中,是环C1与L相连的键;环C2为其中,是环C2与吲唑环相连的键。4.根据权利要求1所述的化合物,其为式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药,其中,各X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地为N或CH。5.根据权利要求1或4所述的化合物,其中,各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员:左应林王晓军阳传文王建成曹生田吴方园张英俊S·戈尔德曼
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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