一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种4‑哌啶酮类化合物及其制备方法与应用。该类化合物具有如下结构通式

4- piperidine compound and preparation method and application thereof

The invention discloses a 4 piperidine compound and a preparation method and application thereof. The compounds have the following general structure formula.

【技术实现步骤摘要】
一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1946年Dobzhansky首次提出“合成致死”概念，即两个基因单独突变时不会产生影响，但同时突变就会导致细胞死亡。基于合成致死理论，PARP1抑制剂主要用于BRCA1/2突变的卵巢癌或乳腺癌的患者。但随着临床使用增加，出现肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的耐药性，从而使药效降低甚至丧失。PARP-1抑制剂耐药性的发生主要是由于：①BRCA1/2基因突变肿瘤细胞中HR功能恢复，导致细胞存活；②肿瘤细胞产生多药耐药性，降低了PARP-1抑制剂在细胞内的浓度，导致治疗效果不佳。阿斯利康制药公司开发的Olaparib(AZD2281/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前已经上市。然而，Olaparib对PARP1的选择性和抑制活性较弱，在细胞水平的抑制活性的有效剂量在200μM，体内剂量在100mg以上才显示明显的抗肿瘤活性。临床上每日剂量也高达400mg(50mg胶囊，8粒)。体内作用时间和半衰期较短(<1小时)，生物利用率也较低(<15％)。因此，有必要合成更加高效的新型PARP1抑制剂来杀伤肿瘤细胞。热休克90(HSP90)是已知的抗肿瘤作用靶点，它有200多个跟肿瘤细胞增殖、转移密切相关的客户蛋白，其中BRCA1也是HSP90的客户蛋白。抑制HSP90能够促进BRCA1被蛋白酶体降解，增敏PARP-1抑制剂的抗肿瘤活性，克服PARP-1抑制剂的耐药性。基于此，HSP90/PARP-1双靶点药物能克服PARP-1抑制剂的耐药性，并且扩大PARP-1抑制剂的适用人群，对卵巢癌、乳腺癌等实体瘤的临床治疗具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用，本专利技术在总结PARP1抑制剂Olaparib(AZD2281)和3，5-二芳甲基-4-哌啶酮类Hsp90抑制剂的构效关系基础上，运用分子对接虚拟筛选技术，根据拼合原理、电子等排原理和环系变换，设计合成了4-哌啶酮类，其具有较强的Hsp90和PARP1双靶点抑制活性，对治疗癌症、神经退行性疾病或缺血性疾病有良好的疗效。一种4-哌啶酮类化合物，具有如下结构通式其中，Ar为苯环或芳杂环。作为改进的是，所述苯环上的取代基为羟基、卤素或烷氧基；所述芳杂环为吡啶、喹啉或嘧啶。上述4-哌啶酮类化合物的制备方法，先将奥拉帕尼酸中间体2-2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与4-哌啶酮在缩合剂作用下缩合得中间体，再将中间体在碱性条件下与芳醛反应，反应产物用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩后过硅胶柱得4-哌啶酮类化合物；所述硅胶柱得所用的乙酸乙酯和石油醚的体积比为3：1。反应式如下：作为改进的是，所述缩合剂由O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)按摩尔比为1.3：0.3：3混合而成。一种药物组合物，其活性成分为4-哌啶酮类化合物或其可用盐。上述药物组合物在制备预防或治疗与PARP1相关疾病产品上的应用。一种PARP1抑制剂，其活性成分为4-哌啶酮类化合物或其可用盐。上述PARP1抑制剂在制备预防或治疗与PARP1相关疾病产品上的应用。作为改进的是，所述PARP1相关疾病包括癌症、神经退行性疾病或缺血性疾病。进一步改进的是，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或胃癌；所述神经退行性疾病包括帕金森氏症、阿尔兹海默病或肌肉萎缩症；所述缺血性疾病包括大脑、脐带、心脏、消化管或视网膜缺血性疾病。有益效果：本专利技术所述化合物具有强效的PARP1和HSP90抑制活性，可以用于预防及治疗由于PARP1异常和HSP90高表达或者高活性引起的疾病，包括癌症、神经退行性疾病或缺血性的疾病；两个靶点的同时抑制可能增强药效、减少给药剂量降低毒副作用，同时有效克服单靶点抑制剂容易产生耐药性的问题。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详细介绍。实施例1N-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌啶-4-酮的制备将奥拉帕尼酸中间体(50mg,M＝297.6,0.168mmol),HBTU(82mg,M＝379.24,0.2184mmol),HOBT(6.8mg,M＝135.12,0.05mmol)溶于5ml无水THF中(加2mlDMF助溶剂)，室温搅拌半小时，DIPEA(0.86ml,65.14mg,0.504mmol,M＝129.24,)，再加4-哌啶酮22.32mg(M＝148.05盐酸形式0.1508mmol)，50℃搅拌过夜。二氯甲烷提取，水洗3遍，盐水洗一遍，得中间体1，即N-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌啶-4-酮。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析得25.79mg。产率40％。Mp：230.8-233.8℃.1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.94(s,1H),8.51(s,1H),7.81-7.76(m,3H),7.39(d,2H),7.09(m,1H),4.33(s,2H),4.20-3.92(m,2H),3.63(s,2H),2.61(m,2H),2.46(s,2H).LC-MS(ESI)m/z:380.1[M+H]+。实施例23,5-(E)-二(2-吡啶甲烯基)-N-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌啶-4-酮的制备将中间体155.28mg(0.146mmol，M＝379.13)，氢氧化钠1.67mg(0.02mmol，M＝84.01)、无水乙醇10ml混合后室温搅拌，待澄清后加入2-吡啶甲醛44.6mg(0.4166mmol，M＝107.11)，室温反应。二氯甲烷提取，水洗3遍，盐水洗一遍。即得3,5-(E)-二(2-吡啶甲烯基)-N-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌啶-4-酮。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析得20.79mg。产率：37％。Mp：156.3-158.0℃。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.99(s,1H),8.79(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.63(m,9H),7.38(d,1H),7.10(d,3H),6.81(s,1H),5.52(s,2H),5.24(s,2H),4.08(s,2H).LC-MS(ESI)m/z:558.2[M+H]+。实施例33,5-(E)-二(3-吡啶甲烯基)-N-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌啶-4-酮的制备本品由中间体155.28mg(0.146mmol，M＝379.13)和3-吡啶甲醛44.6mg(0.4166mmol，M＝107.11)制得，制备方法同实验例2，得黄色固体29.6mg。产率52％。Mp：147.39℃-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑哌啶酮类化合物，其特征在于，具有如下结构通式

【技术特征摘要】
1.一种4-哌啶酮类化合物，其特征在于，具有如下结构通式，其中，Ar为苯环或芳杂环。2.根据权利要求1所述的一种4-哌啶酮类化合物，其特征在于，所述苯环上的取代基为羟基、卤素或烷氧基；所述芳杂环为吡啶、喹啉或嘧啶。3.基于权利要求1所述的一种4-哌啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，先将奥拉帕尼酸中间体2-2-氟-5-[（4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸与4-哌啶酮在缩合剂作用下缩合得中间体，再将中间体在碱性条件下与芳醛反应，反应产物用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩后过硅胶柱得4-哌啶酮类化合物；所述硅胶柱得所用的乙酸乙酯和石油醚的体积比为3：1。4.根据权利要求3所述的一种4-哌啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂由O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴丽贤，刘洋，林珊珊，张灵玉，张潇，黄秀旺，许建华，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：福建,35