一种克唑替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种克唑替尼中间体的制备方法，其核心是采用卟啉钯催化剂促使(R)‑5‑溴‑3‑(1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)吡啶‑2‑胺和1‑(N‑Boc‑4‑哌啶基)吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯进行Suzuki偶联反应，制备3‑[(R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基‑5‑[1‑(N‑Boc‑4‑哌啶基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑2‑吡啶胺。与已有的报道相比，反应的催化剂用量较小且可以循环使用，后处理操作相对简单，有效地降低了人力、原料等投入成本；另外，通过本制备方法所制备得到的克唑替尼中间体具有纯度较高、Pd含量较低的优点。

Preparation method of an intermediate of kazatinib

The present invention provides a preparation method of clozotinib intermediate, the core of which is to use porphyrinpalladium catalyst to catalyze (R) 5 8209;bromide 3 (1 (2,6 dicchloro 3 fluorophenyl) ethoxyethoxy) pyridine 2 amine and 1 (N Boc 4 piprazole 4 4 boric acid phonakiol ester to react with (R) 5 5 brobromide 3 3 R)1. (2,6 dichloro 3 fluorophenyl) ethoxy 5 [1 (N Boc 4 piperidinyl)1H pyrazole 4 group] 2 pyridine amine. Compared with previous reports, the amount of catalyst used in the reaction is small and can be recycled. The post-treatment operation is relatively simple, which effectively reduces the cost of manpower, raw materials and other inputs. In addition, the clozotinib intermediate prepared by this method has the advantages of high purity and low Pd content.

【技术实现步骤摘要】
一种克唑替尼中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成
，尤其涉及一种克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
技术介绍
克唑替尼是由辉瑞公司开发的c-Met和ALK双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年由美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤酶激酶阳性晚期或转移性的非小细胞肺癌。目前已有报道的克唑替尼的合成路线如下所示：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过手性催化还原或者化学还原法结合手性拆分得到手性中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。中间体和3-羟基-2-硝基吡啶通过Mistunobu反应进行两分子拼接，后经过还原胺化、芳环溴代最终得到重要中间体1(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。N-Boc-4-羟基哌啶是合成重要中间体2(1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯)的起始原料，反应过程大多在低温无水条件下进行，需要氮气保护。其中，中间体4-(4-碘-1H-吡唑基)哌啶-1-羧酸-叔丁酯在低温无水条件下，通过金属格式试剂的活化，构造重要中间体2的硼酸酯官能团。重要中间体1和重要中间体2通过Suzuki反应得到克唑替尼前体；然后在酸性条件下脱去Boc官能团，最终得到克唑替尼。3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺作为克唑替尼前体，其制备方法在专利WO2007/066185和文献Org.Process.Res.Dev.2011,15,1018-1026、中国药物化学杂志.2014,24,445-449中均有报导。专利WO2007/066185中使用二(三苯基膦)二氯化钯作为Suzuki反应催化剂需要无氧环境。反应过程中由于钯黑的析出造成后处理困难，产物纯度低，需要过柱纯化。因此，不利于工业化大规模生产。文献Org.Process.Res.Dev.2011,15,1018-1026与中国药物化学杂志.2014,24,445-449中使用[1,1'-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物作为Suzuki催化剂。尽管催化剂活性要高于前者使得反应温度控制可以适当降低，但是同样存在催化剂只能一次性使用，无法循环利用的问题。在后处理过程中，需要使用L-半胱氨酸与硅胶长时间高温搅拌吸附Pd，增加了时间和原料的双重成本投入。
技术实现思路
本专利技术的目的在于披露一种克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法，以克服现有技术中在制备克唑替尼过程中所使用的上述中间体的过程中所存在的催化剂无法循环利用的缺陷，并解决因长时间高温反应而析出钯黑而增加后处理的困难程度；同时，降低克唑替尼中间体的制备成本，并降低目标产物中Pd等杂质的含量。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种如式(III)所示的克唑替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：S1、将式(I)、式(II)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(III)，化学反应方程式如下所示：S2、反应完全后，冷却至室温过滤反应液回收卟啉钯催化剂，静置分液取甲苯有机相，减压浓缩旋干溶剂得棕黄色油状物；S3、将黄色油状物溶解于适当的重结晶溶剂搅拌析晶，得式(III)所示的克唑替尼中间体纯品。作为本专利技术的进一步改进，所述式(I)与式(II)的摩尔比为1:1～1.3；所述式(I)与卟啉钯催化剂的摩尔比为1:0.005～0.02；所述式(I)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。作为本专利技术的进一步改进，所述式(I)在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1中的反应温度为70～110℃。作为本专利技术的进一步改进，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1中的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1中的卟啉钯催化剂为四苯基卟啉钯、四对甲氧基苯基卟啉钯、四对氯苯基卟啉钯中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述惰性气体为氮气、氩气中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述重结晶溶剂为甲苯/正庚烷、甲苯/正己烷、乙酸乙酯/石油醚体系中的任意一种。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：在本专利技术中，反应催化剂用量较小并且可以循环使用，后处理操作相对简单显著地降低了人力、原料等投入成本；另外，以卟啉钯催化制备的目标产物具有纯度相对较高、Pd含量较低的技术优势，得到式(III)所示出的克唑替尼中间体经HPLC检测，纯度大于98.5％。附图说明图1为在第一个实施例中通过本专利技术所制备得到的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的HPLC检测所获得的色谱图；图2为在第一个实施例中通过本专利技术所制备得到的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的氢谱图；图3为在第一个实施例中通过本专利技术所制备得到的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的化学结构式。具体实施方式下面结合附图所示的各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。本实施方式公开了一种如式(III)所示的克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法，式(III)所示的克唑替尼中间体是制备最终产物克唑替尼的前体化合物，该制备方法包括如下具体步骤。实施例1：向2L反应瓶中投入(R)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40.0g，0.106mol)、四丁基溴化铵(0.342g，0.00106mol)、四苯基卟啉钯催化剂(1.53g，0.00212mol)、碳酸钠(37.1g，0.35mol)，由530ml甲苯和530ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氮气氛围下，升温至70℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得60.7g棕黄色油状物；加入360ml甲苯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至60℃正庚烷1.08L，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(III)所示的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将式(I)、式(II)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(III)，化学反应方程式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种如式(III)所示的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将式(I)、式(II)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(III)，化学反应方程式如下所示：S2、反应完全后，冷却至室温过滤反应液回收卟啉钯催化剂，静置分液取甲苯有机相，减压浓缩旋干溶剂得棕黄色油状物；S3、将黄色油状物溶解于适当的重结晶溶剂搅拌析晶，得式(III)所示的克唑替尼中间体纯品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)与式(II)的摩尔比为1:1～1.3；所述式(I)与卟啉钯催化剂的摩尔比为1:0.005～0.02；所述式(I)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)在反应溶剂中的摩尔浓度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彤，李浩源，吴鹏程，谢卫锋，
申请(专利权)人：无锡富泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32