雷尼替丁口服制剂治疗糜烂性食管炎的新适应症制造技术

本发明专利技术公开了一种雷尼替丁及其制备方法，以及一种雷尼替丁制剂、复方制剂及其制备方法。其中，雷尼替丁的杂质含量低，稳定性高，且制备方法简单；由其制备的雷尼替丁制剂和复方制剂的生物利用度和安全性较高。本发明专利技术提供的雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂，能够有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎。

A new indication of ranitidine orally in the treatment of erosive esophagitis

The invention discloses ranitidine and a preparation method thereof, as well as a ranitidine preparation, a compound preparation and a preparation method thereof. Among them, ranitidine has low impurity content, high stability and simple preparation method. The bioavailability and safety of ranitidine preparation and compound preparation prepared by ranitidine are higher. The ranitidine, ranitidine preparation and compound preparation provided by the invention can effectively treat and maintain the treatment of erosive esophagitis.

【技术实现步骤摘要】
雷尼替丁口服制剂治疗糜烂性食管炎的新适应症
本专利技术属于医药领域，具体涉及雷尼替丁、雷尼替丁制剂、制备方法及其用途。
技术介绍
雷尼替丁，又名呋喃硝胺，化学名为N'-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐，是一种强效组胺H2受体拮抗剂。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗，其抑制胃酸分泌的效价按摩尔计为西咪替丁的5～12倍。随着社会的发展，生活节奏的加快，部分人群因不健康的生活方式(如：熬夜、情绪紧张、吸烟、饮酒等)导致胃肠疾病发作频繁，其发病率约占人口总数的10～20％，甚至有逐年升高的趋势。雷尼替丁在胃肠疾病人群中被广泛推广和使用，目前市售雷尼替丁多为片剂或胶囊剂。糜烂性食管炎(erosiveesophagitis，EE)是胃食管反流病的一种，指内镜下可见食管远段黏膜破损。糜烂性食管炎可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，严重危害人体健康。目前，尚无有效治疗糜烂性食管炎的药品。另外，据相关研究指出，雷尼替丁对一些胃肠道黏膜破损严重的患者的疗效不显著，生物利用度较低，需要较长的治疗周期，且在治疗过程中容易引发其他并发症，如：会持续降低胃液酸度，导致细菌在胃肠道内繁殖，还会使食物内的硝酸盐还原为亚硝酸盐，形成N-亚硝基化合物，影响患者的身体健康；还会降低维生素B12的吸收，产生一些维生素B12缺乏引起的病症，如消化道溃疡、粘膜愈合缓慢等。因此，目前亟需解决的问题是提供一种生物利用度和安全性高、治疗效果好的雷尼替丁制剂，且其制备方法简单可控。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，结果发现：在雷尼替丁制备过程中，通过缩短原料反应时间、增加重结晶的操作以及控制反应液滴加速率等操作，能有效减少相关杂质的含量，提高雷尼替丁的稳定性；同时将雷尼替丁制成制剂及复配成复方制剂，能够有效提高制剂的生物利用度和安全性，有利于延长药物作用时间，能够有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎，从而完成了本专利技术。具体来说，本专利技术的第一个目的在于提供一种雷尼替丁，其纯度大于99.0重量％。其中，在雷尼替丁中，杂质A含量为0.05％～0.3重量％；杂质B含量为0.02～0.2重量％。其中，在所述雷尼替丁中，还包括杂质C含量为0.03％～0.2重量％。本专利技术的第二个目的在于提供一种雷尼替丁的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，然后将两者混合，加热至一定温度进行反应；步骤II，反应结束后，在反应液中加入盐酸，再进行萃取，分离得到有机相和水相；步骤III，将水相进行处理，制备得到雷尼替丁。本专利技术的第三个目的在于提供一种雷尼替丁制剂，其主要成分为上述的雷尼替丁，其中，所述雷尼替丁制剂的剂型包括口服制剂和注射剂，其中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂。本专利技术的第四个目的在于提供一种雷尼替丁复方制剂，其中，所述复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：雷尼替丁100重量份，黏膜保护剂0～60重量份，抑菌剂0～30重量份；优选地，所述复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：雷尼替丁100重量份，黏膜保护剂30～50重量份，抑菌剂15～25重量份，阻断剂5～9重量份。本专利技术的第五个目的在于提供一种雷尼替丁复方制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，将雷尼替丁制备成含药素丸；步骤2，将上述含药素丸制备成微丸，然后进行干燥处理；步骤3，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂混合，与步骤2干燥处理后的微丸混合，得到混合药剂；步骤4，将上述制备的混合药剂分装，得到雷尼替丁口服制剂。本专利技术的第六个目的在于提供上述雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂在制备药物中的用途，优选地，所述药物用于治疗和维持治疗糜烂性食管炎。本专利技术所具有的有益效果包括：(1)本专利技术提供的雷尼替丁，杂质含量低，稳定性和释药性好；(2)本专利技术提供的雷尼替丁的制备方法，步骤简单，操作方便，对设备的要求低，制得的雷尼替丁纯度高；(3)本专利技术提供的雷尼替丁制剂，稳定性高，生物利用度高，用药安全性高；(4)本专利技术提供的雷尼替丁复方制剂，添加的黏膜保护剂、抑菌剂和阻断剂均为天然物质，产品安全性高，副作用小；(5)本专利技术提供的雷尼替丁复方制剂，黏膜保护剂能够避免常规黏膜保护药物导致的消化不良、胆汁反流等病症的出现，且能够减少服用雷尼替丁导致的维生素B12缺乏引起的消化道溃疡等疾病；(6)本专利技术提供的雷尼替丁复方制剂，采用天然抑菌剂，能够在长期服药过程中保持抗幽门螺杆菌的活性；(7)本专利技术提供的雷尼替丁复方制剂，添加了阻断剂，能够减缓长期服用雷尼替丁导致的体内N-消化物增多的症状，以减少亚硝基化合物对人体的危害；(8)本专利技术提供的雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂，稳定性高，药物作用时间长，能有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎。附图说明：图1示出了本专利技术实验例2中血药浓度的检测结果图。具体实施方式下面通过优选实施方式和实施例对本专利技术进一步详细说明。通过这些说明，本专利技术的特点和优点将变得更为清楚明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。第一方面，本专利技术提供了一种雷尼替丁，其纯度大于99.0重量％，其中，在所述雷尼替丁中，杂质A其含量为0.05～0.3重量％，优选为0.05～0.2重量％，更优选为0.05～0.15重量％；杂质B其含量为0.02～0.2重量％，优选为0.02～0.15重量％，更优选为0.02～0.10重量％；和杂质C其含量为0.03～0.2重量％，优选为0.03～0.14重量％，更优选为0.03～0.12重量％。在本专利技术中，所述杂质A、B和C的含量为其相对于雷尼替丁重量的百分比。第二方面，本专利技术提供了一种雷尼替丁的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，将两者混合，加热至一定温度进行反应。根据本专利技术一种与优选的实施方式，所述溶剂为有机溶剂和/或水。在进一步优选的实施方式中，所述溶剂为水，优选为蒸馏水。在本专利技术中，杂质B为未反应完全的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺，本专利技术人经过研究发现，选择蒸馏水作为溶解原料的溶剂，有利于缩短反应时间，提高产率，使合成反应充分进行，因此能有效减少杂质B的含量，使终产物的颜色较浅。根据本专利技术一种优选的实施方式，所述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液的摩尔比为(1.0～3.0)：1，优选为(1.1～2.5)：1，更优选为(1.2～2.0):1。在本专利技术中，杂质C为未反应完全的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，本专利技术人经过研究发现，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺设定为(1.0～3.0)：1，优选为(1.1～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷尼替丁，其特征在于，其纯度大于99.0重量％。

【技术特征摘要】
1.一种雷尼替丁，其特征在于，其纯度大于99.0重量％。2.根据权利要求1所述的雷尼替丁，其特征在于，在雷尼替丁中，杂质A含量为0.05％～0.3重量％；优选地，杂质B含量为0.02～0.2重量％。3.根据权利要求1或2所述的雷尼替丁，其特征在于，在所述雷尼替丁中，还包括杂质C含量为0.03％～0.2重量％。4.一种如权利要求1至3之一所述的雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，然后将两者混合，加热至一定温度进行反应；步骤II，反应结束后，在反应液中加入盐酸，再进行萃取，分离得到有机相和水相；步骤III，将水相进行处理，制备得到雷尼替丁。5.一种雷尼替丁制剂，其主要成分为权利要求1至3之一所述的雷尼替丁，其特征在于，所述雷尼替丁制剂的剂型包括口服制剂和注射剂，其中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和溶液剂。6.根据权利要求5所述的雷尼替丁制剂，其特征在于，所述口服制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：优选地，所述雷尼替丁口服制剂的制备方法包括以下步骤：步骤1，将各原料按比例搅拌均匀，制成湿颗粒；步骤2，将湿颗粒加入烘箱干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：上官日红，戴浙敏，陆成，
申请(专利权)人：金华乾升医药信息咨询合伙企业有限合伙，
类型：发明
国别省市：浙江,33