一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用技术

本发明专利技术提供了一种N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，以及由合成的N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，本发明专利技术所述方法原辅料廉价易得，选择性好，收率高；操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

Preparation of a N (tau) - methyl -L- histidine derivative and its application in the synthesis of goose Carnosine

The invention provides a preparation method of N(_)methyl_L_histidine derivatives and a method for preparing goose carnosine from synthetic N(_)methyl_L_histidine derivatives. The raw materials and accessories of the method are cheap, easy to obtain, good selectivity and high yield; the operation is simple, the process is stable, easy to control and after reaction. The process is convenient, the yield of the product is good, and the purity is high, so it can be used for industrial production economically and conveniently.

【技术实现步骤摘要】
一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用
本专利技术涉及一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法。本专利技术还提供了一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法。
技术介绍
鹅肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽，具有显著的降尿酸、抗氧化、抗衰老等功能，在食品工业中有广泛的应用。天然来源的鹅肌肽主要从深海鱼或家畜家禽的肌肉中提取，其来源受限且纯度往往较低。随着研究的深入，鹅肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鹅肌肽工业化制备方法替代传统提取工艺显得特别迫切。有关鹅肌肽的制备方法已有研究报道，浜理药品工业株式会社于专利JP2005082571A中报道了如下路线：路线一：2007年PaulWatts等在Synthesis2007,17,2608–2610上报道了如下路线：路线二：上述路线一中保护基脱除比较困难，脱除保护基过程中手性中心容易消旋；路线二中要使用三苯甲基作为保护基，价格昂贵，原子经济性差，且路线中用到柱层析无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鹅肌肽的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，另一个目的是提供一种由合成的N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；步骤c：在碱性条件下，化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)；反应路线如下：其中，其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。其中，步骤a所述的碳酰化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对甲氧基苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种，优选为氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种；所述的碱为酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂为自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种，优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。其中，步骤a中所述碳酰化试剂与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为1.5-6:1，优选为1.8-3:1；所述碱与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-3:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。其中，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述反应可以在有、无碱的条件进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种。其中，步骤b中所述甲基化试剂与化合物(III)的投料的摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。其中，步骤c中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。其中，步骤c中，当R2为取代苄基时，脱除试剂为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、RaneyNi/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、RaneyNi/氢给予体中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；步骤c：化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物(I)；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；步骤c：化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)；反应路线如下：其中，其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碳酰化试剂优选为氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种；所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述碳酰化试剂与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为1.5-6:1，优选为1.8-3:1；所述碱与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-3:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述甲基化试剂与化合物(III)的投料的摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，R2为取代苄基，脱除试剂为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、RaneyNi/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、RaneyNi/氢给予体中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；其中，Pd-C或Pd黑中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，R2为叔丁基、叔戊基、异丙基，脱除试剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32