本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂，该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L‑谷氨酸、甘氨酸；该方法采用1‑丁醇为溶剂，溶解缩宫素粗品后，加入一定比例的异丙醇和环己醇，降温至一定温度后，析出沉淀，重复操作获得新的缩宫素原料，该原料杂质含量低，稳定性高；以本发明专利技术纯化方法得到的缩宫素原料，加入一定比例的L‑谷氨酸和甘氨酸制备成冻干粉针剂，稳定性研究表明，本发明专利技术得到粉针剂质量更加优秀。
Preparation method of oxytocin raw material and pharmaceutical composition and preparation thereof
The invention belongs to the field of biomedical technology, in particular to a method for preparing raw materials of oxytocin and its pharmaceutical compositions and preparations. The raw materials and excipients of the pharmaceutical compositions are: raw materials of oxytocin, L glutamic acid and glycine; the method uses 1 butanol as solvent, dissolves crude products of oxytocin, and then adds a certain proportion of isopropanol and glycine. Cyclohexanol, after cooling to a certain temperature, precipitates and repeatedly operates to obtain a new oxytocin raw material, which has low impurity content and high stability. The oxytocin raw material obtained by the purification method of the present invention is prepared by adding a certain proportion of L glutamic acid and glycine into the freeze-dried powder injection. The stability study shows that the prepared oxytocin raw material has low impurity content and high stability. The quality of the injection is excellent.
【技术实现步骤摘要】
一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂
本专利技术属于生物医药
具体涉及一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂。
技术介绍
缩宫素(oxytocin，OT)于1895年被发现，是具有一个二硫键的九肽酰胺，又名催产素，是一种哺乳动物激素，主要由下丘脑视上核和室旁核的神经分泌大细胞系统分泌产生，从垂体后叶释放入血液，沿血液循环到达远端的器官发挥作用，在临床上被广泛用于引产、催产及预防因分娩后子宫乏力引起的大出血，是目前美国FDA唯一认可用于临床引产的药物。其分子量1007.2Da，分子式C43H66N12O12S2，等电点7.7，易溶于水，溶于丙酮、丁醇和稀醋酸，不溶于乙醚和石油醚，干品稳定，pH3.8～4.4的酸性溶液中较稳定，碱性溶液中不稳定。早年药用缩宫素的生产采用从动物垂体后叶组织中提取的方式，存在病毒灭活、除过敏原、除热原等安全性问题，且提取物中存在难分离结构近似物，即后叶加压素。我国自1969年第一次合成缩宫素以来，国内30余家缩宫素制剂生产厂家均采用九肽酰胺经钠-液氨法消除、缩合的办法合成缩宫素，最终产品的纯化过程较复杂，产品纯度低、收率低，这也是导致临床出现部分不良反应的因素之一。化学合成缩宫素粗品中的主要杂质，是一些与目标多肽结构类似的杂肽，例如氨基酸消旋化产生的非对映异构体、部分氨基酸未连接上产生的缺失肽、肽键断裂产生的断裂肽，以及氧化不彻底产生的还原态开环肽等。因此，研究开发一种新的纯化方法，获得杂质含量低、稳定性好的缩宫素原料，制备成质量优异的缩宫素制剂，具有重要意义。
技术实现思路
基于上述原因，申请人经过多次创造性试验，得到一种新的纯化缩宫素粗品的方法，该方法采用1-丁醇为溶剂，溶解缩宫素粗品后，加入一定比例的异丙醇和环己醇，降温至一定温度后，析出沉淀，重复操作获得新的缩宫素原料，该原料杂质含量低，稳定性高；以本专利技术纯化方法得到的缩宫素原料，加入一定比例的L-谷氨酸和甘氨酸制备成冻干粉针剂，稳定性研究表明，本专利技术得到粉针剂质量更加优秀。本专利技术通过下述技术方案实现的。一种含有缩宫素的药物组合物，该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L-谷氨酸、甘氨酸。其中L-谷氨酸与甘氨酸重量比为50：1：3.3-4.5。。其中药物组合原辅料制备成注射液。其中注射液的制备方法为：取注射用水，加入甘氨酸，搅拌均匀，加入缩宫素原料，加入L-谷氨酸，加入注射用水，0.22μm滤芯过滤，灌装，得到注射液。其中缩宫素原料的制备方法为：取缩宫素粗品，加入1-丁醇，加热至30-40℃，加入异丙醇和环己醇，降温至5-10℃，静置12-24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇溶解完全，加入异丙醇和环己醇，降温至0-5℃，静置12-24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料。其中缩宫素粗品重量与1-丁醇的重量比为1:3-5。其中缩宫素粗品重量与异丙醇、环己醇的重量比为1:10-20：0.3-0.8。本专利技术的专利技术目的为：(1)本专利技术通过1-丁醇溶解缩宫素粗品，加入异丙醇和环己醇，低温下析出沉淀，重复操作，获得新晶型的缩宫素原料，该原料具有杂质含量低、纯度高、稳定性好等优点，更适合作为注射制剂原料应用。(2)本专利技术以本专利技术纯化方法得到的缩宫素原料为基础，配伍一定比例的辅料：甘氨酸、L-谷氨酸，一定比例的甘氨酸和L-谷氨酸作为赋形剂、保护剂和pH调节剂等使用。(3)本专利技术得到原料和制剂，按照一致性评价要求完成的，具有更优异的产品质量。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。本专利技术所述的缩宫素粗品，购自深圳翰宇药业股份有限公司，购买日期为2017年12月26日，其含量为83.4％。制备实施例实施例1取缩宫素粗品1000g，加入1-丁醇3703.7mL(3000g)，加热至30℃，加入异丙醇12730.7mL(10000g)和环己醇311.7mL(300g)，降温至5℃，静置12小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇3703.7mL(3000g)溶解完全，加入异丙醇12730.7mL(10000g)和环己醇311.7mL(300g)，降温至0℃，静置12小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料783.9g。实施例2取缩宫素粗品1000g，加入1-丁醇6172.8mL(5000g)，加热至40℃，加入异丙醇25461.5mL(20000g)和环己醇831.3mL(800g)，降温至10℃，静置24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇6172.8mL(5000g)溶解完全，加入异丙醇25461.5mL(20000g)和环己醇831.3mL(800g)，降温至5℃，静置24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料792.0g。实施例3取缩宫素粗品1000g，加入1-丁醇4938.3mL(4000g)，加热至35℃，加入异丙醇19096.1mL(15000g)和环己醇571.4mL(550g)，降温至7℃，静置16小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入4938.3mL(4000g)溶解完全，加入异丙醇19096.1mL(15000g)和环己醇571.4mL(550g)，降温至5℃，静置24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料796.7g。实施例4取缩宫素粗品1000g，加入1-丁醇4321mL(3500g)，加热至35℃，加入异丙醇15276.9mL(12000g)和环己醇415.6g(400g)，降温至5℃，静置14小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇4321mL(3500g)溶解完全，加入异丙醇15276.9mL(12000g)和环己醇415.6g(400g)，降温至0℃，静置14小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料782.1g。实施例5取缩宫素粗品1000g，加入1-丁醇5555.6mL(4500g)，加热至35℃，加入异丙醇22915.3mL(18000g)和环己醇779.3mL(750g)，降温至10℃，静置22小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇5555.6mL(4500g)溶解完全，加入22915.3mL(18000g)和环己醇779.3mL(750g)，降温至5℃，静置22小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料783.4g。试验例对比例1取缩宫素粗品100g，加入去离子水100g，溶解完全，加入异丙醇1909.6mL(1500g)，静置24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，冷冻干燥，得到缩宫素原料707.2g；对比例2取缩宫素粗品100g，加入去离子水100g，溶解完全，加入异丙醇1909.6mL(1500g)和环己醇1558.6mL(1500g)，静置24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，冷冻干燥，得到缩宫素原料714.4g。冷热循环试验：取不同制备方法得到缩宫素原料，检测分析后，取原料2g，加入注射用水100mL，1～10℃放置2天，再于25℃放置两天为1次循环，循环三次，冷冻干燥，样品进本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有缩宫素的药物组合物，其特征在于该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L‑谷氨酸、甘氨酸。
【技术特征摘要】
1.一种含有缩宫素的药物组合物，其特征在于该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L-谷氨酸、甘氨酸。2.根据权利要求1所述的一种含有缩宫素的药物组合物，其中缩宫素原料、L-谷氨酸、甘氨酸重量比为50：1：3.3-4.5。3.根据权利要求1所述的一种含有缩宫素的药物组合物，其中药物组合原辅料制备成注射液。4.根据权利要求3所述的一种含有缩宫素的药物组合物，其中注射液的制备方法为：取注射用水，加入甘氨酸，搅拌均匀，加入缩宫素原料，加入L-谷氨酸，加入注射用水，0.22μm滤芯过滤，灌装，得到注射液。5.根据权利要求1-4任一项所述的一种含有缩...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋雪萍，
申请(专利权)人：宋雪萍，
类型：发明
国别省市：北京,11
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