一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丁苯酞硬胶囊，其包括油状内容物和包裹油状内容物的硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。

Butylphthalide hard capsule and preparation method thereof

The invention discloses a butylphthalide hard capsule, which comprises an oil-like content and a hard capsule shell encapsulating an oil-like content, wherein the oil-like content comprises an oil-like substance with a weight percentage of 15%~40% of the oil-like content and an oil-based substance with a weight percentage of 60%~85% of the oil-like content, and the hard capsule shell is sleeved together. The capsule body and capsule cap and annular sealing film are formed.

【技术实现步骤摘要】
一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法
本专利技术涉及一种治疗脑缺血的药物丁苯酞的制剂及其制备方法，具体的涉及一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法。
技术介绍
丁苯酞是一种治疗脑缺血类疾病的药物，它是芹菜及其籽中的主要活性成分，具有强烈特殊气味。丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积；改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制而产生上述药效作用。丁苯酞为油状物，已上市的剂型包括注射液和软胶囊。其中注射液起效迅速，是缺血性脑卒中急救中常用的药物，但在脑梗恢复期注射给药有很多不便，用药受到局限。丁苯酞软胶囊剂作为口服给药形式，弥补了恢复期用药的需求。但该品种在上市后临床应用过程中，逐渐暴露出软胶囊囊材与内容物药物相容性的问题，第一，软胶囊壳含水分比例和氧透过率较高，软胶囊中明胶易与药物发生交联，导致药物降解，含量下降，有关物质升高，贮存过程中给患者使用带来风险；第二，软胶囊胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格，影响产品质量和药效正常发挥，导致贻误病情，第三，软胶囊采用明胶材质，为动物组织提取物，在伊斯兰教国家难以开展应用，不能使更多患者受益。2017年丁苯酞软胶囊的国内市场销售金额已达12亿，在脑血管卒中患者恢复阶段的治疗中具有不可替代的临床价值。然而软胶囊上述制剂学问题难以解决，制约丁苯酞的临床应用，使得更多药物研发人员将目光投向其他口服固体剂型开发上。2013年，石药集团恩必普药业有限公司申请的专利技术专利201310709855.7，采用明胶胶囊或羟丙甲纤维素胶囊制备丁苯酞液体硬胶囊，对于明胶硬胶囊而言，由于明胶材质没有改变，明胶易导致交联化的问题并没有解决，而目前丁苯酞的工艺在闭环前存在一定量的醛类杂质，可与明胶发生交联，丁苯酞本身为油状液体，与固体相比其高流动性的性质又增加了交联化的程度，因此，制成明胶硬胶囊与明胶软胶囊相比，在放置过程中崩解和有关物质水平并无明显改善；对于羟丙甲纤维素硬胶囊而言，经试验对比，该材质气体透过性明显优于明胶胶囊，导致放置过程中药物易被氧化，有关物质升高，因此丁苯酞等易氧化的药物不适于制成羟丙甲纤维素硬胶囊。另外，上述现有技术中，丁苯酞硬胶囊的技术均未考虑封口，但液体药物制成硬胶囊容易出现漏液，因硬胶囊套合处气流通透性高导致稳定性差，有关物质增加的问题，因此需要采用封口技术，弥补普通硬胶囊用于盛装液体药物的不足。因此，丁苯酞为液体形态的药物，可选的口服固体剂型较少，现有的硬胶囊剂型，仍存在一定缺陷，现有技术仍需要一种放置过程中质量更稳定，药效发挥更平稳的丁苯酞口服新剂型。
技术实现思路
针对以上技术背景，本专利技术的目的是提供一种工艺简单易行，放置过程质量稳定，药效发挥平稳的丁苯酞硬胶囊。本专利技术采用如下技术方案：一种丁苯酞硬胶囊，其包括油状内容物和包裹油状内容物的硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。进一步地，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述丁苯酞为消旋体、左旋体或右旋体。优选地，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~30%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为70%~85%的油性基质。优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述油性基质选自豆油、花生油、玉米油、麻油或橄榄油。优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述囊体和囊帽的材质为羟丙基淀粉。进一步优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述羟丙基淀粉的取代度为1.5~2%。优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述封口膜的材质为丙烯酸树脂。进一步优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述丙烯酸树脂为优特奇L100或优特奇S100。本专利技术的另一目的在于提供一种丁苯酞硬胶囊的制备方法。本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：（1）将丁苯酞与油性基质按比例混合，搅拌均匀，制成混合油；（2）将步骤（1）所述的混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳的囊体中，套合囊帽，制成装有油状内容物的硬胶囊；（3）将封口膜所用的封口材料溶解于有机溶剂中，制成封口材料溶液；（4）用封口材料溶液在上述装有油状内容物的硬胶囊的囊体和囊帽的套合处环形喷涂，干燥，形成封口膜，即得。进一步优选的，本专利技术所述的丁苯酞硬胶囊的制备方法，其中，所述有机溶剂为乙醇体积百分含量为80%~85%的水溶液。本专利技术采用灌装液体的封口硬胶囊制剂形式，对比现有的软胶囊制剂以及普通硬胶囊制剂，有以下实质性的进步：1、软胶囊缺点：（1）软胶囊工艺复杂，囊材和软胶囊为一体成型，工艺控制难度大；干燥过程等工艺周期长，长达数天之久。（2）软胶囊囊壳水分含量远高于硬胶囊壳，长期放置，囊壳中水分会向内容物迁移，导致囊壳变硬、变脆，崩解延迟；同时，高水分囊材通透性较高，还会导致药物向软胶囊壳的迁移，使药物与外界接触增加，降解性增加，导致药物含量降低以及测定难度增加等问题，难以有效控制产品质量。2、硬胶囊与软胶囊相比的优势：（1）硬胶囊制剂生产过程中，硬胶囊为成品辅料，不需与丁苯酞硬胶囊制剂同时制备一体成型，工艺更为简单。（2）硬胶囊壳为已制备的囊壳，本身不含或较少含增塑剂，水份含量低，囊壳渗透性较低，使得液体硬胶囊剂对湿、氧敏感药物的稳定性增加。3、现有丁苯酞硬胶囊缺点：（1）没有进行封口：现有丁苯酞硬胶囊没有进行封口，在其胶囊体和胶囊帽套合处存在缝隙，用于包裹液体药物时，长期放置存在漏液现象。由于没有封口，其胶囊体和胶囊帽套合处气体透过性高，导致丁苯酞容易发生降解。（2）明胶硬胶囊仍存在交联现象：虽然部分现有技术指出丁苯酞制成明胶硬胶囊对其稳定性有提高作用，但实际上，由于明胶本身易发生交联化，如果药物中含有特殊基团，则交联化加剧，而丁苯酞属于液体状药物，其流动性导致与明胶胶囊交联化程度明显高于固体粉末状药物，同时丁苯酞工艺杂质中又包含导致交联化的杂质，因此，通过试验发现，明胶硬胶囊虽优于软胶囊，但仍不能明显改善丁苯酞稳定性，不适宜作为丁苯酞囊材。（3）羟丙甲纤维素硬胶囊通透性较高，密封性差：羟丙甲纤维素硬胶囊是较为新型的硬胶囊，目前产业应用较少，其优点是来源于植物材料，杂质较少，但与丁苯酞匹配制备硬胶囊，发现其高通透性导致药物易降解，即使采用封口也不能改善，实际产业化需要逐粒单独包装，并采用气密性最好的双铝等包材，大大增加了质量风险和包装成本。4、本专利技术羟丙基淀粉硬胶囊的优势：现有硬胶囊的囊材，可选择的包括明胶硬胶囊、羟丙甲纤维素硬胶囊、羟丙基淀粉硬胶囊、普鲁兰多糖胶囊和海藻多糖胶囊等。经初步试验对比，普鲁兰多糖胶囊和海藻多糖胶囊韧性较差，由于液体胶囊较固体胶囊质量更重，易受外力而破裂，次品率高。因此不宜采用。本专利技术采用的羟丙基淀粉硬胶囊，与丁苯酞相容性好，放置过程未出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁苯酞硬胶囊，其特征在于：其包括油状内容物和包裹油状内容物的羟丙基淀粉硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞硬胶囊，其特征在于：其包括油状内容物和包裹油状内容物的羟丙基淀粉硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。2.如权利要求1所述的丁苯酞硬胶囊，其特征在于：所述丁苯酞为消旋体、左旋体或右旋体。3.如权利要求1所述的丁苯酞硬胶囊，其特征在于：其中，所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~30%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为70%~85%的油性基质。4.如权利要求1所述的丁苯酞硬胶囊，其特征在于：所述油性基质选自豆油、花生油、玉米油、麻油或橄榄油。5.如权利要求5所述的丁苯酞硬胶囊，其特征在于：所述羟丙基淀粉取代度为1.5~2.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：张勇，李辉，李影，
申请(专利权)人：张勇，
类型：发明
国别省市：河北,13