一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂含有硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂。此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物。本发明专利技术缓释制剂中的主药用量占片重的0.1％‑50％。本发明专利技术采用湿法制粒制备的硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐缓释制剂释放行为受胃肠道蠕动速度等影响较小，释放缓慢，可以维持较为平稳的血药浓度，具有毒副作用小，服用方便和提高生物利用度等优点。本发明专利技术用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。本发明专利技术的制备方法工艺简单，稳定，易于批量生产。

Slow release preparation for treating Alzheimer's disease and preparation method thereof

The invention relates to a sustained-release preparation and a preparation method thereof. The sustained-release preparation contains 2 (4 methylthiazole (5) ethyl nitrate hydrochloride or 2 (4 methylthiazole 5) ethyl maleate, sustained-release material, filler, lubricant, adhesive or wetting agent. The main sustained-release materials in this sustained-release preparation are glycerol sorbate or mixture of glycerol sorbate and hydroxypropyl methylcellulose. The main dosage of the sustained-release preparation of the invention accounts for 0.1% 50% of the weight of the tablet. The release behavior of 2 (4 -methylthiazole -5 -yl) ethyl nitrate hydrochloride or 2 (4 -methylthiazole -5 -yl) ethyl maleate sustained-release preparation prepared by wet granulation method is less affected by gastrointestinal peristalsis speed, slow release, stable blood concentration, less toxic and side effects, and taking medicine. It is convenient to use and improve the bioavailability. The invention is used for preventing and / or treating Alzheimer's disease. The preparation method of the invention is simple, stable and easy to batch production.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：与例如NMDA受体和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体等氨基酸神经传递素受体相互作用。还已知该化合物刺激大脑的可溶性尿苷酰基环化酶(GCase)。因此，此化合物适用于神经保护和实现认知增强。还已知此化合物刺激大脑的可溶性尿强认知。参见例如美国专利第6，310,052号。已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。根据此专利处方制备了两种以羟丙基甲基纤素K100M为缓释材料的缓释制剂，根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明两种缓释制剂的最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率均低于90％，不满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。具体数据见说明书附图7。因此我们引入一种新型的缓释材料——山嵛酸甘油酯，它是一种新型脂质类缓释材料，作为缓释制剂的缓释基质其优势在于：(1)适用于广泛的压片工艺：直接压片、湿法制粒和热熔制粒；(2)非pH依赖型药物释放；(3)无乙醇相关的药物突释；(4)通过扩散机制进行释药，避免突释效应；(5)不经消化，高生理耐受性；(6)有全球公认和商业化产品中使用历史。我们将缓释材料山嵛酸甘油酯引入到硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或者硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐成缓释制剂中，最终优化处方的体外释放平缓且完全，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。已申请的专利201610342152.9描述了以羟丙基甲基纤维素为缓释材料的缓释片，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求，但其在Beagle犬体内的药动学试验中显示，血药浓度较低，AUC较小，生物利用度较低。本专利技术提供的缓释制剂在Beagle犬体内的药动学试验中显示，与专利201610342152.9中的缓释片相比，其血药浓度升高，AUC增大，生物利用度提高，且具有明显的缓释效果。阿尔茨海默病的病人的表现为记忆障碍，对时间和地点的定向力逐渐丧失，计算能力障碍，理解力和判断力下降，语言障碍，思维情感障碍个性和人格改变，行为障碍。其中很明显的一种表现就是遗忘和理智缺失，因此阿尔茨海默病及轻度认知障碍的病人不能像正常人一样按医嘱服药，本专利技术将药物做成缓释制剂能减少服药次数，提高依从性，方便患者服用。本专利技术制备的缓释制剂提高了药品的顺应性，降低毒副作用，用于治疗阿尔茨海默病。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。为解决该技术问题，采用如下技术方案：一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂，包括主药、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，其中，主药为下式化合物之一主药用量占片重的0.1％～50％，优选5％～50％，进一步优选20％～40％。当主要缓释材料为山嵛酸甘油酯时，其用量占片重的1％～50％，优选5％～50％，进一步优选15％～50％；当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物时，山嵛酸甘油酯用量占片重的1％～50％，优选5％～50％，进一步优选8％～30％，羟丙基甲基纤维素用量占片重的0.1～50％，优选5％～50％，进一步优选12％～30％。主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自下列辅料中的一种或几种组合：羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、80、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占片重的0.1～50％，优选5％～50％，进一步优选12％～46％。润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占片重的0.1～5％，优选0.5％～5％，进一步优选0.5％～3％。粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、糖浆、胶浆、卡波普、羟丙甲基纤维素、纤维素及其衍生物，所述粘合剂或润湿剂用量占片重的0.1～20％，优选1％～10％，进一步优选1％～5％。缓释制剂还包括辅助缓释材料、碱性辅料、助流剂。辅助的缓释材料选自下列辅料中的一种或几种组合：海藻酸钠、海藻酸、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、卡波普、聚乙烯、聚羧乙烯，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸树脂、纤维素酯，所述辅助缓释材料用量占片重的0～50％，优选5％～50％，进一步优选5％～30％。当主药为硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐时，为了避免药物腐蚀冲头和易吸湿变黄的问题，在处方中加入一定量的碱性辅料，碱性辅料选自下列辅料中的一种或几种：精氨酸、葡甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠。助流剂选自下列辅料中的一种或几种组合：胶态二氧化硅、气相二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、硅酸铝镁、滑石粉，所述助流剂用量占片重的0.1～5％，优选0.5％～5％，进一步优选0.5％～3％。一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的制备方法：采用湿法制粒的工艺，将所有辅料过100目筛；取主药研磨至粉末状，一般研磨时间为1-30分钟即可；取处方量研磨好的主药、缓释材料、填充剂，混匀后过100目筛；加入适量粘合剂或润湿剂制软材，过20目筛制粒，烘干，过18目整粒，加入润滑剂和助流剂，混匀，压片即得。本专利技术中研磨步骤是为了将药物晶体粉碎，提高粉末可压性和片剂的硬度。研磨时间可根据实际情况确定，直至药物研磨至呈粉末状为止。为了节能减耗，本专利技术将研磨时间限定为1-30分钟。一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的应用：预防和/或治疗阿尔茨海默病。该专利技术有益的技术效果为：已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释制剂，其特征在于，包括主药、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，其中，主药为下式两种化合物中的一种

【技术特征摘要】
2017.04.24 CN 20171026858781.一种缓释制剂，其特征在于，包括主药、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，其中，主药为下式两种化合物中的一种2.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主药用量占片重的0.1％-50％。3.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯时，其用量占片重的1％～50％，当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物时，山嵛酸甘油酯用量占片重的1％～50％，羟丙基甲基纤维素用量占片重的0.1～50％。4.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自下列辅料中的一种或几种组合：羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。5.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述的填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占片重的0.1-50％。6.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占片重的0.1～5％。7.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在所述粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓良，高钟镐，黄伟，王琰，黄海洪，彭英，辛欣，郭芳，冯茹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11