长春瑞滨注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开长春瑞滨注射液及其制备方法，具体涉及供静脉注射用的长春瑞滨注射液，该注射液包含长春瑞滨磷脂复合物、β‑环糊精、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，其中β‑环糊精与长春瑞滨磷脂复合物形成包合物，不仅有效降低了长春瑞滨对血管的刺激性及毒副作用，而且稳定性好，适于临床应用。

Changchun Rui bin injection and its preparation method

The invention discloses vinorelbine injection and its preparation method, in particular to vinorelbine injection for intravenous injection. The injection comprises vinorelbine phospholipid complex, beta cyclodextrin, isotonic regulator, pH regulator and water for injection. Among them, beta cyclodextrin and vinorelbine phospholipid complex form inclusion complex, but not vinorelbine phospholipid complex. It can only effectively reduce the irritation and side effects of vinorelbine on blood vessels, and has good stability, so it is suitable for clinical application.

【技术实现步骤摘要】
长春瑞滨注射液及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及抗肿瘤药物制剂长春瑞滨注射液及其制备方法。
技术介绍
从植物长春花中分离的生物碱类及其衍生物通称为“长春花生物碱类”，长春花生物碱是高细胞毒药物，破坏微管、抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡。已经证明可有效地作为多种类型的淋巴瘤、白血病和其他癌症的一线治疗药物。长春新碱和长春碱由长春碱核部分连接长春多灵组成，它们结构的不同在于长春多灵基团中的一个取代。后来，利用新型合成方法制备了存在8元而非9元长春碱核环长春瑞滨，长春瑞滨通常为酒石酸盐的形式，即重酒石酸长春瑞滨或酒石酸长春瑞滨。长春瑞滨抗癌活性高，抗瘤谱广，经国外临床研究，单药或联合用药治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等，已显示突出的疗效。但是该药的注射液在临床使用时具有较大的刺激性，比如目前临床使用的酒石酸长春瑞滨注射液(法国PierreFabre公司的商品，名为)是高渗性溶液，且其水溶液呈酸性，如局部浓度过高或药液外渗可对输液静脉产生较大的毒性刺激，并可导致静脉炎的发生。研究表明，其静脉发生率47.2％，毒副反应主要是白细胞数下降，总反应率72％。因此目前临床上使用的注射液都要求必须先用生理盐水稀释至50ml，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500ml生理盐水冲洗静脉，且必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。这无疑会给患者带来痛苦，限制长春瑞滨在临床上的普遍推广及应用。Mare报道了预防静脉毒性的方法，即同时施用抗炎药物，如去纤苷或酮咯酸，或将输入方式从推注改为缓慢输注(SupportCareCancer11:593-6,2003)。然而，长春瑞滨注射部位毒性问题并未从药物制剂形式得到很好的解决。在控制刺激性药物的注射部位静脉毒性方面，水包油型乳剂可能优于传统的溶液制剂如例如，肌肉或静脉注射溶液制剂形式的红霉素或克拉霉素可引起严重的注射部位疼痛，但红霉素或克拉霉素的脂肪乳剂(水包油型)没有局部刺激性(WO9014094)。然而，水包油型乳剂通常只适用于亲脂性的药物，如异丙酚、安定、红霉素和克拉霉素等。Desai(美国专利No.4,816,247)揭示了适用于水难溶性的、可离子化的、疏水性药物的乳剂组合物。在水包油型乳剂中，亲脂性药物倾向于溶解在油相中并被油滴包裹和/或包封，像长春花生物碱类药物等高水溶性的药物在常规乳剂油滴中不能良好地分配，即使加入大量辅料，也难以被有效地包裹在油相或界面膜中，从而无法达到降低对血管的刺激性、提高疗效等目的。此外，长春瑞滨易氧化降解，长春瑞滨药物的不稳定性也是其临床应用中需解决的一个重要问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的缺陷，提供一种刺激性弱、稳定性良好的长春瑞滨注射液及其制备方法，该注射液包含长春瑞滨磷脂复合物、β-环糊精、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，其中β-环糊精与长春瑞滨磷脂复合物形成包合物。其中，本专利技术所述长春瑞滨磷脂复合物的重量百分比为0.5～5％，以长春瑞滨计。β-环糊精是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型的空间结构，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，可防止高浓度的药物分子与静脉内皮组织直接接触，降低药物的静脉毒性。其还可用于提高脂溶性药物的稳定性，防止药物氧化和分解，提高药物的溶解性和生物利用度。然而，由于β-环糊精外环亲水和内环疏水的特殊性质，它难以与长春花生物碱等高水溶性的药物形成包合物。本专利技术所述长春瑞滨磷脂复合物表现出与长春瑞滨显著不同的理化性质，脂溶性显著增加，可解决高水溶性的长春瑞滨难以与β-环糊精形成包合物的问题。本专利技术所述的长春瑞滨可以为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨或长春瑞滨的其他可药用盐。本专利技术所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油或它们的混合物。其中，长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1:1～1:10，例如1:2～1:6本专利技术所述的β-环糊精选自羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精、乙基β-环糊精或其混合物，优选羟丙基β-环糊精。其中，长春瑞滨和β-环糊精的摩尔比为1:10～1:3，例如1:7～1:6。所述等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物，优选葡萄糖。优选的，本专利技术所述长春瑞滨注射液包含长春瑞滨大豆卵磷脂复合物、羟丙基β-环糊精、葡萄糖、pH调节剂和注射用水，其中，长春瑞滨和β-环糊精的摩尔比为1:10～1:3，例如1:7～1:6。所述等渗调节剂在本专利技术长春瑞滨注射液中重量百分比为1％～20％，例如3％～10％。所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、缓冲盐或其混合物，所述长春瑞滨注射液的pH为3～5，例如3.5。本专利技术提供了一种长春瑞滨磷脂复合物的制备方法，包括如下步骤：取长春瑞滨和磷脂，将其加入到有机溶剂中，在35～65℃加热回流2～5小时，旋转蒸发除去有机溶剂，置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥。例如在40～50℃加热回流2～3小时；有机溶剂可以是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或四氢呋喃，例如乙酸乙酯。本专利技术还提供一种所述长春瑞滨注射液的制备方法，包括如下步骤：(1)在搅拌下，将长春瑞滨磷脂复合物的乙醇溶液加入到β-环糊精的水溶液中，0.2～0.45的微孔滤膜过滤，滤液减压除去乙醇，得液体包合物；(2)向上述液体包合物中加入等渗调节剂，搅拌均匀，加入适量注射用水和pH调节剂，至pH为3～5。本专利技术所述的长春瑞滨注射液中β-环糊精与长春瑞滨磷脂复合物形成包合物，既降低了长春瑞滨对血管的刺激性及毒副作用，又提高了长春瑞滨的稳定性，适于临床应用。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1制备长春瑞滨磷脂复合物(I)取重酒石酸长春瑞滨10g和大豆卵磷脂18g，将其加入到乙酸乙酯中，在40～50℃加热回流2～3小时，旋转蒸发除去乙酸乙酯，置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥，得长春瑞滨磷脂复合物(I)。实施例2制备长春瑞滨磷脂复合物(II)取重酒石酸长春瑞滨10g和大豆卵磷脂18g，将其加入到丙酮中，在40～50℃加热回流2～3小时，旋转蒸发除去丙酮，置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥，得长春瑞滨磷脂复合物(II)。实施例3制备长春瑞滨磷脂复合物(III)取重酒石酸长春瑞滨10g和大豆卵磷脂18g，将其加入到乙醇中，在40～50℃加热回流2～3小时，旋转蒸发除去乙醇，置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥，得长春瑞滨磷脂复合物(III)。实施例4制备长春瑞滨磷脂复合物(IV)取重酒石酸长春瑞滨10g和大豆卵磷脂18g，将其加入到四氢呋喃中，在40～50℃加热回流2～3小时，旋转蒸发除去四氢呋喃，置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥，得长春瑞滨磷脂复合物(IV)。实施例5长春瑞滨磷脂复合物复合率考察取实施例1-4制备的长春瑞滨磷脂复合物，采用高效液相色谱法测定复合率，结果如表1所示。表1长春瑞滨磷脂复合物的复合率考察样品复合率长春瑞滨磷脂复合物(I)99.8％长春瑞滨磷脂复合物(II)89.5％长春瑞滨磷脂复合物(III)86.9％长春瑞滨磷脂复合物(IV)78.3％实施例6长春瑞滨磷脂复合物溶解性试验结果精确量取5.0ml去离子水于磨口瓶中，分别加入过量的重酒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长春瑞滨注射液，该注射液包含长春瑞滨磷脂复合物、β‑环糊精、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，其中β‑环糊精与长春瑞滨磷脂复合物形成包合物，所述长春瑞滨为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨或长春瑞滨的其他可药用盐。

【技术特征摘要】
1.一种长春瑞滨注射液，该注射液包含长春瑞滨磷脂复合物、β-环糊精、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，其中β-环糊精与长春瑞滨磷脂复合物形成包合物，所述长春瑞滨为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨或长春瑞滨的其他可药用盐。2.根据权利要求1所述的长春瑞滨注射液，其中，长春瑞滨磷脂复合物的重量百分比为0.5～5％，以长春瑞滨计。3.根据权利要求1所述的长春瑞滨注射液，其中，所述长春瑞滨磷脂复合物中，磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油或它们的混合物，长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1:1～1:10，例如1:2～1:6。4.根据权利要求1所述的长春瑞滨注射液，其中，β-环糊精选自羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精、乙基β-环糊精或其混合物，例如羟丙基β-环糊精。5.根据权利要求1所述的长春瑞滨注射液，其中，长春瑞滨和β-环糊精的摩尔比为1:10～1:3，例如1:7～1:6。6.根据权利要求1所述的长春瑞滨注射液，其中，所述等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙运栋，曹健，丁丹丹，蔡超，许春敏，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32