本发明专利技术涉及抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途。本发明专利技术提供特异性结合程序性死亡‑1(PD1、Pdcd‑1或CD279)、抑制免疫细胞中PD1介导的细胞信号传导及活性，并结合PD1的配体所需要的一套氨基酸残基的抗体，及这些抗体治疗或诊断由PD1介导的功能所调控的癌症、传染性疾病或其他病理病症的用途。
Anti PD1 antibodies and their use as therapeutic agents and diagnostic agents
The invention relates to anti PD1 antibodies and their use as therapeutic agents and diagnostic agents. The present invention provides antibodies that specifically bind to programmed death 1 (PD1, Pdcd 1 or CD279), inhibit PD1-mediated cell signal transduction and activity in immune cells, and bind to a set of amino acid residues required by PD1 ligands, and these antibodies for the treatment or diagnosis of cancers, infectious diseases, or their regulatory functions mediated by PD1. The use of his pathological condition.
【技术实现步骤摘要】
抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途本申请是申请日为2013年09月13日、中国申请号为201380079581.6、专利技术名称为“抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途”的专利技术申请的分案申请。专利技术背景程序性死亡-1(ProgrammedDeath-1；PD-1，也称为CD279)是一种与CD28/CTLA4共同刺激/抑制受体家族相关的55KD受体蛋白质(Blank等人，2005CancerImmunolImmunother54:307-314)。在小鼠及人类中克隆及表征了编码PD-1的基因及cDNA(Ishida等人，1992EMBOJ11:3887-3395；Shinohara等人，1994Genomics23:704-706)。全长PD-1含有288个氨基酸残基(NCBI登录号：NP_005009)。它的胞外域由氨基酸残基1-167组成，而胞质C末端尾部包含残基191-288，该尾部具有两个假设性免疫调节基序，一个是基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM；Vivier等人，1997ImmunolToday18:286-291)，一个是免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM；Chemnitz等人，2004JImmunol173:945-954)。迄今为止，两个序列相关配体PD-L1(B7-H1)与PD-L2(B7-DC)已被鉴定为与PD-1特异性相互作用，诱导细胞内信号转导，该细胞内信号转导抑制CD3及CD28介导的T细胞激活(Riley,2009ImmunolRev229:114-125)，继而削弱T细胞活性(例如，减少细胞增殖、IL-2与IFN-γ分泌，以及其他生长因子及细胞因子分泌)。经常在诸如T细胞、B细胞、单核细胞及天然杀伤(NK)细胞等免疫细胞中发现PD-1的表达。PD-1很少在诸如肌肉、上皮、神经元组织等其他人类组织中表达。此外，高水平的PD-1表达常常与免疫细胞的激活关联。举例而言，当藉由植物血球凝集素(PHA)或佛波醇酯(12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯或TPA)激活人类T细胞系Jurkat时，在Western印迹中可见PD-1的表达上调(Vibharka等人，1997ExpCellRes232:25-28)。在被抗CD3抗体刺激后，在受刺激鼠类T淋巴细胞及B淋巴细胞中及在原代人类CD4+T细胞中观察到相同现象(Agata等人，1996IntImmunol8:765-772；Bennett等人，2003JImmunol170:711-118)。T效应细胞刺激后的PD-1表达增强使得朝耗竭及减少免疫活性方向再导向激活的T效应细胞。因此，PD-1介导的抑制信号在免疫耐受方面起到重要作用(Bour-Jordan等人，2011ImmunolRev241:180-205)。在各种涉及不同类型组织及器官的癌症方面，报告了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中的PD-1表达及肿瘤细胞中的PD-1配体表达的增强，所述组织及器官诸如肺(Konishi等人，2004ClinCancerRes10:5094-5100)、肝(Shi等人，2008IntJCancer128:887-896；Gao等人，2009ClinCancerRes15:971-979)、胃(Wu等人，2006ActaHistochem108:19-24)、肾(Thompson等人，2004ProcNatlAcadSci101:17174-17179；Thompson等人，2007ClinCancerRes13:1757-1761)、乳腺(Ghebeh等人，2006Neoplasia8:190-198)、卵巢(Hamanishi等人，2007ProcNatlAcadSci104:3360-3365)、胰腺(Nomi等人，2007ClinCancerRes13:2151-2157)、黑素细胞(Hino等人，2010Cancer116:1757-1766)及食道(Ohigashi等人，2005ClinCancerRes11:2947-2953)。更经常地，那些癌症中的PD-1及PD-L1增强表达与患者生存结果的不良预后关联。具有抑制异体移植癌细胞生长的PD-1基因敲除的转基因小鼠进一步阐明在癌症根治或耐受的免疫系统调控中PD-1信号传导的重要性(Zhang等人，2009Blood114:1545-1552)。PD-1信号传导上调不仅导致对癌生长的免疫耐受，而且导致人类中的病毒感染及扩充。流行性肝感染病毒HBV及HCV诱导肝细胞中的PD-1配体的过度表达及激活T效应细胞中的PD-1信号传导，从而引起T细胞耗竭及对病毒感染的耐受(Boni等人，2007JVirol81:4215-4225；Golden-Mason等人，2008JImmunol180:3637-3641)。同样地，HIV感染常常藉由类似机制避开人类免疫系统。拮抗剂分子对PD-1信号传导的治疗性调控可从耐受中反转免疫细胞，并经再激活以根治癌症及慢性病毒感染(Blank等人，2005CancerImmunolImmunother54:307-314；Okazaki等人，2007IntImmunol19:813-824)。专利技术概述本专利技术提供PD-1的免疫抑制的方法及组合物。在一个方面中，本专利技术提供一种抗体抗原结合域，该抗体抗原结合域特异性结合人类PD-1，且包含具有选自序列编号11-22、31-42及59-63的序列的互补决定区(CDR)。CDR可经历重组成为重链可变区(Vh)及轻链可变区(Vκ)，所述区分别包含(CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)及(CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)序列，且保持特异于PD-1的结合及/或功能性。在特定实施方案中，域包含重链可变区(Vh)或轻链可变区(Vκ)，所述可变区包含：在特定实施方案中，域包含重链可变区(Vh)及/或轻链可变区(Vκ)，所述可变区包含：a)mu317CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号11-13)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号14-16)；b)mu326CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号17-19)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号20-22)；c)317-4B6CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号31-33)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号34-36)；d)326-4A3CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号37-39)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号40-42)；e)317-1CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号11、59、13)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号14-16)；f)317-4B2CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号11、60、13)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号61、15、16)；g)317-4B5CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3(序列编号11、60、13)；CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号61、15、16)；h)317-4B6CDR-H1、CDR-H2及C本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单克隆抗体，其结合人类PD‑1，且包含：PD‑1结合域，和IgG4Fc区，其包含氨基酸突变S228P、E233P、F234V和L235A，其中氨基酸突变E233P、F234V和L235A导致该抗体相对于具有在位置228处的突变且没有其它Fc区突变的参照IgG4抗体的Fc结合显示出与至少一个Fcγ受体降低的结合，且其中IgG4Fc区中残基的编号是EU编号系统的编号。
【技术特征摘要】
1.一种单克隆抗体，其结合人类PD-1，且包含：PD-1结合域，和IgG4Fc区，其包含氨基酸突变S228P、E233P、F234V和L235A，其中氨基酸突变E233P、F234V和L235A导致该抗体相对于具有在位置228处的突变且没有其它Fc区突变的参照IgG4抗体的Fc结合显示出与至少一个Fcγ受体降低的结合，且其中IgG4Fc区中残基的编号是EU编...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋兢，李康，张彤，徐兰兰，刘琦，彭浩，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY
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