The present invention relates to a method and an intermediate for the production of cyclic eleven amino acid peptides, such as Alisporivir, a non-immunosuppressive cyclosporine A derivative. Cyclosporin was acylated at the side chain of butenyl methyl threonine, and then ring-opening reaction (ring-opening between sarcosine and N methyl leucine residues) was performed. The linear peptide intermediate was degraded (removing N_terminal residues) by Edman to produce a second linear decapeptide intermediate. For example, when starting from CsA, the second linear decapeptide intermediate sequence was Val_N (Me) Leu_Ala_Ala_N (Me) Leu_N (Me) Leu_N (Me) Val_N (Me) Bmt_Sar.
【技术实现步骤摘要】
生产环状十一氨基酸肽的方法本申请为2013年5月8日提交的、专利技术名称为“生产环状十一氨基酸肽的方法”的PCT申请PCT/EP2013/059672的分案申请,所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2014年11月5日,申请号为201380023760.8。
本专利技术涉及可用于环孢菌素衍生物的开环以及随后用于制备环状多肽(更具体地说,是环状十一氨基酸肽例如阿拉泊韦(也称为DEB025、Debio025或Debio))的新方法、新处理步骤和新中间体。
技术介绍
本专利技术涉及制备环状多肽例如环状十一氨基酸肽(例如阿拉泊韦)的方法。如WO2006/038088所述,阿拉泊韦是一种用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或经HCV诱发的疾病的亲环素(Cyp)抑制剂。而且,WO2009/042892描述了阿拉泊韦用于治疗多发性硬化症的方法;WO2009/098577描述了阿拉泊韦用于治疗肌肉萎缩症的方法;WO2008/084368描述了阿拉泊韦用于治疗Ullrich型先天性肌肉萎缩症的方法。WO00/01715描述了阿拉泊韦及其合成法。阿拉泊韦已被分配CAS注册号254435-95-5。J.F.Guichoux在“DenouveauxanaloguesdeCycloposrineAcommeagentanti-HIV-1”PhDthesis,FacultedesSciencesdeL’UniversitedeLausanne,2002中,于WO2006/038088中以及于WO2008/084368中描述了实验室规模的阿拉泊韦制备方法。以下表示的环状十一氨基 ...
【技术保护点】
1.一种制备式3化合物或其盐的方法,
【技术特征摘要】
2012.05.09 US 61/644,6161.一种制备式3化合物或其盐的方法,其中R是甲基、乙基、丙基或苯基,R’是甲基或乙基,且R2为乙基;该方法包括以下步骤:使环孢菌素A酰基化以形成乙酰基环孢菌素A;用四氟硼酸二甲氧基碳使乙酰基环孢菌素A开环;及使已开环的乙酰基环孢菌素A结晶以获得式3化合物。2.制备式4的化合物或其盐的方法,其中R为甲基、乙基、丙基或苯基,R’为甲基或乙基,且R2为乙基;该方法包括以下步骤:使由权利要求1所述方法制得的式3化合物进行埃德曼降解;及接着使该化合物结晶以获得式4化合物。3.一种制备式4的化合物或其盐的方法,其中R为甲基、乙基、丙基或苯基,R’为甲基或乙基,且R2为乙基;该方法包括以下步骤:i)使环孢菌素A酰基化以形成乙酰基环孢菌素A;ii)用四氟硼酸二甲氧基碳使乙酰基环孢菌素A开环;及iii)使已开环的乙酰基环孢菌素A结晶以获得式3化合物或其盐iv)使式3化合物进行埃德曼降解;及接着v)使该化合物结晶以获得式4化合物或其盐。4.由权利要求1所述方法制得的式3化合物或其盐,其中R为甲基、乙基、丙基或苯基,R’为甲基或乙基且R2为乙基。5.由权利要求2或3所述方法制得的式4化合物或其盐,其中R为甲基、乙基、丙基或苯基,R’为甲基或乙基且R2为乙基。6.权利要求1或3所述的方法,其中起始物质的纯度以重量计是>80%的环孢菌素A。7.权利要求6所述的方法,其中该起始物质的纯度以重量计是>85%的环孢菌素A。8.权利要求1或3所述的方法,其中起始物质的纯度以重量百分比分析计是60-80%的环孢菌素A。9.一种由环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素D或环孢菌素G制备式3化合物或其盐的方法,其中R为甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员:F·高鲁,B·李斯,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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