具有作为TAAR的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物并且涉及其药学上适合的酸加成盐，其对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和力，用于治疗某些CNS疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有作为TAAR的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物本专利技术涉及下式的化合物，并且涉及其药学上适合的酸加成盐。在本文中所公开并且由以上式I所涵盖的化合物可以展现出互变异构性。预期的是，本专利技术包括该化合物的任何互变异构形式或此类形式的混合物，并且不限于在以上式中描绘的任一种互变异构形式。现在已经发现，式I的化合物(5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)对痕量胺相关受体(traceamineassociatedreceptor,TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和力，并且具有与现有技术的化合物相比更少的副作用。已经在WO2011/076678和WO2012/16826中公开了小鼠TAAR1和大鼠TAAR1的类似配体。式I的化合物及其药学上可用的加成盐拥有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本专利技术的化合物是人痕量胺相关受体1(hTAAR1)的部分激动剂。本专利技术的化合物与现有技术的化合物相比具有明显的优点，所述优点是-对人TAAR1受体的强效激动活性，-针对多巴胺转运蛋白(DAT)的选择性，-针对hERG离子通道的选择性，-低两亲性矢量(amphiphilicvector)并且从而产生低的导致药物诱导的磷脂沉积(drug-inducedphospholipidosis,DIPL)的风险(见下页)。式I的化合物因此可以用作用于治疗下列各项的安全药物：抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorders)、双相型精神障碍(bipolardisorder)、注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)、应激相关障碍(stress-relateddisorders)、精神病性精神障碍(psychoticdisorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurologicaldiseases)如帕金森病(Parkinson’sdisease)、神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、成瘾(addiction)、精神药物滥用(substanceabuse)和代谢性疾病(metabolicdisorders)如进食障碍(eatingdisorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabeticcomplications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disordersofenergyconsumptionandassimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disordersandmalfunctionofbodytemperaturehomeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disordersofsleepandcircadianrhythm)、以及心血管疾病(cardiovasculardisorders)。经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理条件下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括对酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺(octopamine)，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。TA的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病况，如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8,9]。长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上截然不同的高亲和力TA结合部位而猜测的[10,11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9,12,13]。随着GPCR的新家族的多个成员、即痕量胺相关受体(TAAR)的鉴定，该观点明显地改变[7,14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。与深入的GPCR药效团相似性比较一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据暗示：这些受体形成三个不同的亚族[7,14]。TAAR1在人类与啮齿动物之间高度保守的第一亚类的四种基因(TAAR1-4)中。TA通过Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述疾病如抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorders)、双相型精神障碍(bipolardisorder)、注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)、应激相关障碍(stress-relateddisorders)、精神病性精神障碍(psychoticdisorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurologicaldiseases)如帕金森病(Parkinson’sdisease)、神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、成瘾(addiction)、精神药物滥用(substanceabuse)和代谢性疾病(metabolicdisorders)如进食障碍(eatingdisorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabeticcomplications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disordersofenergyconsumptionandassimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disordersandmalfunctionofbodytemperaturehomeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disordersofsleepandcircadianrhythm)、以及心血管疾病(cardiovasculardisorders)。因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。参考文献：[1]Deutch,A.Y.andRoth,R.H.；“Neurotransmitters.”InFundamentalNeuroscience(2ndEdn)(Zigmond,M.J.,Bloom,F.E.,Landis,S.C.,Roberts,J.L,andSquire,L.R.,Eds.),pp.19本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式的吗啉衍生物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.17 EP 16160790.81.一种下式的吗啉衍生物，及其药学上适合的酸加成盐。2.式I的化合物，所述化合物是5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。3.一种用于制造根据权利要求1和2所述的式I的化合物的方法，所述方法包括a)从下式的化合物裂开N-保护基团(PG)成为下式化合物，其中PG是选自-C(O)O-叔丁基(BOC)的N-保护基团，和如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐。4.根据权利要求1和2所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。5.根据权利要求1和2所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗：抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、成瘾、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉多·加利，马里乌斯·赫纳，罗杰·诺克罗斯，菲利普·普夫利格，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH