奥利万星制剂制造技术

本文公开了包含奥利万星或其盐和经修饰的β‑环糊精的抗细菌药物组合物，及其治疗用途和制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奥利万星制剂背景专利
本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及包括奥利万星的组合物、它们的制备和它们作为治疗剂的用途。相关现有技术描述奥利万星是新型的半合成脂糖肽类抗生素。奥利万星已被证明可有效治疗患有由指定的革兰氏阳性微生物的敏感性分离株引起或疑似引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI)的成年患者。已经进行了广泛的预先批准临床开发计划。在研究中奥利万星被良好地耐受。奥利万星已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗患有的由指定的革兰氏阳性微生物(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA))的敏感性菌株引起或疑似引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染的成人对象[奥利万星TM(ORBACTIVTM)包装说明书2014]。然而，目前的奥利万星制剂需要向对象注射大量稀释剂，并且在静脉内施用时输液时间长。因此，如果被施用给某些患者群体(例如，肾脏受损的患者)，则目前的制剂可能是有问题的。专利技术概述本文公开的一些实施方案包括药物组合物，其包含奥利万星或其盐，和经修饰的β-环糊精。本文公开的其他实施方案包括治疗细菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的包含奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精的药物组合物。本文公开的一些实施方案包括制备药物组合物的方法，其包括将奥利万星或其盐与经修饰的β-环糊精组合。本文公开的其他实施方案包括试剂盒，其包括：包含奥利万星或其盐的第一容器，和包含经修饰的β-环糊精的第二容器。本文公开的一些实施方案包括即用型试剂盒，其包含容器以及在所述容器内的奥利万星和经修饰的β-环糊精的水溶液。附图简述图1描绘了根据实施例2的各种奥利万星制剂的药代动力学数据。图2描绘了根据实施例3的各种奥利万星制剂的比较药代动力学数据。详细描述奥利万星是具有以下结构糖肽类抗生素：环糊精是由6、7或8个吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖，通常分别称为α-、β-或γ-环糊精。这些化合物具有环形结构。它们在相邻吡喃葡萄糖单元的C2-和C3-羟基之间展现出分子内氢键。环糊精通常呈圆环形状，其中C2-和C3-羟基位于较大开口周围，且C6-羟基围绕较小开口排列。与氢键合的C2-和C3-羟基相对的C6-羟基的排列迫使氧键在空腔内极为接近，导致富电子的疏水内部。该疏水空腔的大小是形成环糊精的吡喃葡萄糖单元数的函数。可以将环糊精与另一种分子之间的相互作用称为主客体关系，并且可以将该复合物称为包合化合物或笼形包合物。在本文公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以单独的对映异构体和非对映异构体形式存在，或以这类异构体的混合物(包括外消旋体)的形式存在。通过应用本领域技术人员熟知的各种方法完成单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成。除非另有说明，否则所有这类异构体及其混合物都被包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另有说明，否则所有这类形式(包括任何多晶形形式)都被包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另有说明，否则这类溶剂化物被包括在本文公开的化合物的范围内。本领域技术人员将认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构公平地表示，即使在动力学上也是如此；技术人员认识到这类结构可能仅代表这类化合物样品的很小一部分。这类化合物被认为在所描述的结构的范围内，尽管在本文中未表示这类共振形式或互变异构体。同位素可存在于所述化合物中。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确公开或理解为氢原子存在于化合物中。在氢原子可能存在的化合物的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物包括所有潜在的同位素形式。在一些实施方案中，本文描述的化合物可转化为可替代形式或以与可替代形式平衡的形式存在。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与这些形式中的一种或多种组合的形式存在。定义除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物通过引用将其整体并入。如果本文对术语有多个定义，除非另有规定，否则以本节中的定义为准。如本文提供的术语“奥利万星”旨在包括所有溶剂化物和无定形形式、结晶形式或多晶形形式。如本文所提供的，奥利万星可以游离碱的形式存在，或者可以盐(例如酸加成盐)的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以二磷酸盐的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以游离碱的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以盐加成状态的混合物形式存在。如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含双键或三键)的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(无论何时它在本文中出现，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成，尽管本专利技术的定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1-4个碳原子的低级烷基。可以将烷基基团指定为“C1-4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-4烷基”表示烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。“溶剂化物”是指通过溶剂和本文所述的化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)。术语“经修饰的β-环糊精”是指含有一个或更多个取代基的或其中一个或更多个化学部分已被另外的化学部分取代的β-环糊精分子。该术语包括衍生化的或取代的β-环糊精及其盐。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精包括通过任何常规化学或酶促方法修饰(例如烷基化、缩合、酯化、醚化、偶联、消除、分子内或分子间环化、重排、氧化、还原、歧化等)的β-环糊精。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精可以是，例如，烷基β-环糊精；羟烷基β-环糊精，诸如羟丙基β-环糊精；羧基烷基β-环糊精；磺烷基醚β-环糊精，诸如磺丁基醚β-环糊精；甲酰胺环糊精；二乙氨基乙基环糊精；羧甲基环糊精；或二羟烷基环糊精。通常，可以使用本文所提供的适合于材料和方法的任何经修饰的β-环糊精。这类化合物包括甲基化β-环糊精、无规甲基化β-环糊精(RMβCD)、或磺烷基醚β-环糊精的钠盐(例如，磺丁基醚β-环糊精的钠盐)、磺丁基-羟丁基-β-环糊精、磺丁基-羟基丁烯基-β-环糊精、磺丁基-羧乙基-β-环糊精、羟丁基-羟基丁烯基-β-环糊精、羟丁基-乙氧基羰基-β-环糊精、磺丙基-甲基-β-环糊精、磺丙基-乙酸酯-β-环糊精、羟丙基-乙基-β-环糊精、磺乙基-丙基-β-环糊精、磺乙基-丙酸酯-β-环糊精、磺乙基-丙氧基羰基-β-环糊精、羟乙基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：奥利万星或其盐，和经修饰的β‑环糊精。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.18 US 62/296,9891.药物组合物，其包含：奥利万星或其盐，和经修饰的β-环糊精。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精选自：烷基β-环糊精、β-羟烷基环糊精、磺烷基醚β-环糊精、甲酰胺β-环糊精、二乙氨基乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精和二羟烷基β-环糊精或其混合物。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精是羟丙基β-环糊精。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐以约0.2:1至约5:1的摩尔比存在。5.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含水性介质。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述奥利万星或其盐以约1.2mg/mL至约60mg/mL的浓度存在于所述水性介质中。7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物的pH为约4至约8。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物的pH为约4至约6。9.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述水性介质选自：水、生理盐水、含5％葡萄糖的水、乳酸林格氏溶液或其混合物。10.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物是不含未溶解物质的溶液。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐以约0.2:1至约5:1的摩尔比存在。12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是在储存24小时后不含未溶解物质的溶液。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物是在储存72小时后不含未溶解物质的溶液。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物是在储存1个月后不含未溶解物质的溶液。15.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精以约0.2％至约1％w/v的浓度存在，并且奥利万星或其盐以约0.5％w/v的浓度存在。16.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述经修饰的β-环糊精以约0.4％至约2％w/v的浓度存在，并且奥利万星或其盐以约1％w/v的浓度存在。17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是冻干粉末。18.如权利要求1所述的药物组合物，其中奥利万星以游离碱形式存在。19.治疗细菌感染的方法，其包括：向有此需要的对象施用治疗有效量的包含奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精的药物组合物。20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物还包含水性介质。21.如权利要求20所述的方法，其中所述施用是静脉内施用。22.如权利要求21所述的方法，其中在少于3小时内施用所述组合物。23.如权利要求21所述的方法，其中在少于2小时内施用所述组合物。24.如权利要求21所述的方法，其中在少于1.5小时内施用所述组合物。25.如权利要求21所述的方法，其中在少于1小时内施用所述组合物。26.如权利要求21所述的方法，其中在约1小时内施用所述组合物。27.如权利要求19所述的方法，其中将所述组合物配置为以单剂量施用。28.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物的体积为约100mL至约500mL。29.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物的体积为约250mL。30.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物具有浓度为约1.2mg/mL至约60mg/mL的奥利万星或其盐。31.如权利要求19所述的方法，其中所述细菌感染是由选自以下的革兰氏阳性微生物引起的：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(v...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·C·格里菲斯，阿德尔·拉菲·法尔，达里奥·勒舒，戈帕尔·克里希纳，
申请(专利权)人：梅琳塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US