本发明专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与舒马曲坦连接起来。多臂PEG负载的舒马曲坦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个舒马曲坦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。
A multi arm PEG sumatriptan derivative and its preparation
The invention utilizes the non-toxic and easy-binding characteristics of dobby PEG to connect four-arm PEG, six-arm PEG and dobby PEG with sumatriptan respectively. Dobby PEG-loaded sumatriptan prodrugs not only have good water-solubility, the most important feature in a dobby PEG chain can be linked to multiple sumatriptan residues, drug loading rate greatly increased, and it greatly prolonged the half-life of drugs, so that its presence in plasma time significantly increased, thereby improving the efficacy.
【技术实现步骤摘要】
一种多臂型PEG化舒马曲坦衍生物及其制备
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化舒马曲坦衍生物及其制备及其制备方法及其在制备治疗偏头痛药物中的应用。
技术介绍
关于偏头痛的发病机制到目前为止未完全清楚,主要有血管和神经系统方面两种解释。由于大脑一般对疼痛不敏感,偏头痛来源于脑循环中对疼痛敏感的大脑及硬脑膜血管,由动静脉旁路的开闭所引起。在正常情况下通过动静脉旁路的血流量较小,但当偏头痛发作时旁路张开,使血液绕过脑组织,造成脑组织缺血。而脑组织局部缺血加上动脉扩张,接着是大量动脉血涌过动静脉旁路,造成病人的剧烈疼痛。近年来,神经递质5-羟色胺(5-HT),一种强效的血管收缩因子被认为在偏头痛的发病机制中起着主要作用。研究人员发现偏头痛患者血浆中5-HT的水平在两次头痛发作之间降低,在发作过程中则升高在头痛开始发作的时候血小板中的5-HT水平持续下降一促释药如利血平可触发偏头痛。5-HT1B/1D受体有四大家族,分别命名为5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT4,其中5-HT1受体是脑循环中主要的5-HT受体。5-HT受体激动剂可能通过以下三种途径对偏头痛起治疗作用1)刺激血管5-HT1B受体使血管收缩。2)通过刺激三叉神经的突触前5-HT1D受体抑制硬膜的神经原性炎症反应和血浆外渗。3)通过刺激脑干的5-HT1B/1D受体抑制三叉神经核的兴奋。舒马曲坦作为第一代曲坦类药物,是第一个应用与临床的选择性5-HT1受体激动剂,由GlaxoWellcome公司开发,于1991年上市,对偏头痛疗效优异。作用机制被认为可分为两部分一方面它能通过刺激脑血管壁上的接点后5HT1B受体而使己舒张的颅脑血管收缩,同时它又能通过刺激三叉神经末端突触前5HT1D受体而抑制神经肤释放,后者可致血浆外渗并产生神经元炎症,两种方式似具有协同作用。舒马曲坦已经被批准用于治疗偏头痛,并且可以以各种剂型购得,例如皮下注射剂、口服片剂和鼻腔喷雾剂,并以不同的标示剂量(6-100mg)销售。经批准的用于偏头痛具有或不具有先兆的急性治疗的IMITREX皮下注射产品可以以4mg/0.5ml和6mg/0.5ml的浓度作为与自动注射笔一起使用的单剂量预填充注射器以及作为用于Sc注射的6mg/0.5ml的单剂量小瓶(IMITREX购得)。一方面，舒马曲坦由于脂溶性和水溶性均较低,且口服吸收不完全,因首过效应等因素影响生物利用度仅14％,这是制约其口服制剂临床应用及疗效的关键因素,但至今为止没有成功开发出能有效提高舒马曲坦生物利用度的口服制剂。另外一方面，现有技术以及实际应用过程中，可用于的皮下注射的舒马曲坦产品具有中度至重度的副作用。为了降低副作用的发生率并增加患者对舒马曲坦疗法的依从性,始终存在对更新的标示剂量的舒马曲坦皮下注射产品的需求。聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高，而目前为止还没有关于多臂PEG化舒马曲坦的相关技术以改善舒马曲坦药物存在的缺陷。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与舒马曲坦连接起来。多臂PEG负载的舒马曲坦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个舒马曲坦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。本专利技术的目的在于提供一种多臂PEG化舒马曲坦衍生物及其制备方法及其在治疗偏头痛药物方面的应用，该PEG化舒马曲坦衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的舒马曲坦水溶性好。一种多臂PEG化舒马曲坦衍生物，其结构式为：其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，所述多臂PEG化舒马曲坦衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-舒马曲坦(IV)结构式如下：6Arm-PEGm-舒马曲坦(IV)结构式如下：8Arm-PEGm-舒马曲坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，其合成路线如图1所示，其中，步骤中舒马曲坦在有机溶剂中与(4or6or8)-arm-PEGm-OMs-I反应，反应温度在55-80℃之间。反应使用10-60mmol％的碳酸钾或者氟化钾或者碳酸氢钠为催化剂并进行24-72小时；反应得到PEG化的舒马曲坦衍生物(4or6or8)-arm-PEGm-舒马曲坦-II。本专利技术具有以下有益效果：1.多臂PEG修饰后的舒马曲坦，其药物水溶性增强，降低了药物的毒副作用，并同时增加了药物活性；药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。附图说明图1是PEG化的舒马曲坦衍生物的制备工艺流程。具体实施方式下面结合实施例描述本专利技术的结合物及其制备方法，它不限制本专利技术，本专利技术的范围由权利要求限定。实施例1：4arm-PEG24-舒马曲坦-II的制备将12mmol的马曲坦充分分散溶解在甲苯溶剂中，往反应体系中加入10-60mmol％的氟化钾。搅拌1小时后，将2mmol的4-arm-PEGm-OMs-I加入到反应体系中，反应温度保持在65℃并持续反应50小时。反应结束后，通过重结晶和柱层析得到PEG化的舒马曲坦衍生物4-arm-PEG24-舒马曲坦-II。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.22(6H,s),2.53-2.61(5H,m),2.75-2.89(2H,m)，3.52-3.61(m,96H),4.34(2H,s),6.75(1H,q,J＝3Hz),7.05(1H,d,J＝4.85Hz),7.15(1H,s),7.30(1H,d,J＝Hz),7.51(1H,s),10.9(1H,bs)实施例2：4arm-PEG124-舒马曲坦-II的制备将10mmol的马曲坦充分分散溶解在甲苯或者乙腈或者丙酮有机溶剂中，往反应体系中加入30mmol％的碳酸氢钠。搅拌1小时后，将2mmol的4-arm-PEG124-OMs-I加入到反应体系中，反应温度保持在80℃并持续反应36小时。反应结束后，通过重结晶和柱层析得到PEG化的舒马曲坦衍生物4-arm-PEG124-舒马曲坦-II。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.23(6H,s),2.54-2.62(5H,m),2.75-2.89(2H,m)，3.52-3.60(m,96H),4.32(2H,s),6.76(1H,q,J＝3Hz),7.05(1H,d,J＝4.85Hz),7.16(1H,s),7.31(1H,d,J＝Hz),7.51(1H,s),10.8(1H,bs)实施例3：4arm-PEG240-舒马曲坦-II的制备将10mmol的马曲坦充分分散溶解在乙腈溶剂中，往反应体系中加入50mmol％的氟化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多臂PEG化舒马曲坦衍生物，其结构式为：
【技术特征摘要】
1.一种多臂PEG化舒马曲坦衍生物，其结构式为：其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化舒马曲坦衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-舒马曲坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。3.根据权利要求1所述的一种PEG化舒马曲坦衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-舒马曲坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。4.根据权利要求1所述的一种PEG化舒马曲坦衍生物，其特征在于当n＝3时，其以下多臂结构，8Arm-PEGm-...
【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，邓泽平，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43
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