一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种羟基聚乙二醇丙酸酯(HO‑PEGn‑CH2CH2C0OR，n＝1‑24)的制备方法，该制备方法以单分散小分子的双羟基聚乙二醇为原料，末端羟基与丙烯酸叔丁酯发生加成反应，得到羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；然后其在酸性条件下水解，得到羟基聚乙二醇丙酸；羟基聚乙二醇丙酸再与R‑OH缩合得到羟基聚乙二醇丙酸酯。其中R‑OH为N‑羟基丁二酰亚胺、对硝基苯酚、苯并三唑、羰基二咪唑、2，4，6‑三氯苯酚中的一种。该方法操作简单，反应条件温和，纯化容易，产率高，能获得均一稳定的产物。

Preparation method of hydroxy polyethylene glycol propionate

The invention discloses a preparation method of hydroxy polyethylene glycol propionate (HO_PEGn_CH2CH2C0OR, n=1_24). The preparation method uses dihydroxy polyethylene glycol with monodisperse small molecule as raw material, and the terminal hydroxyl group reacts with tert-butyl acrylate to obtain hydroxy polyethylene glycol propionate tert-butyl ester; then it is in acidic condition. Hydroxy polyethylene glycol propionic acid was obtained by hydrolysis. Hydroxy polyethylene glycol propionic acid was condensed with R_OH to form hydroxy polyethylene glycol propionate. Among them, R_OH is one of N_hydroxy succinimide, p-nitrophenol, benzotriazole, carbonyl diimidazole, 2,4,6_trichlorophenol. This method is simple to operate, mild reaction conditions, easy to purify, high yield, and can obtain homogeneous and stable products.

【技术实现步骤摘要】
一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法。
技术介绍
聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)是一种两亲性聚合物,由重复的乙烯氧亚单元组成，每个乙烯氧亚单元的相对分子质量为44。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基,故具有独特的溶解性能,能与水、醇混溶，微溶于醚。聚乙二醇(PolyethyleneGlycol,PEG)近年来已广泛用于修饰生物大分子及小分子药物的结构。PEG修饰生物大分子或小分子药物后，能显著改善其水溶性和稳定性，减少肾脏滤过效应，从而延长药物在生物体内的循环时间。单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性及药代动力学性质产生显著的影响。聚乙二醇含两个活性端基，用于化学修饰时容易引起不期望的交联，因而如何高效合成单分散的小分子PEG仍是当下一个难以攻克的难题。现有技术中Mei，De-Sheng；Qu，Yi；He，Jin-Xiang；Chen，Lei；Yao，Zhu-Jun等人公开了一种羟基-PEG4-丙酸叔丁酯的制备方法(Tetrahedron，2011，vol.67#12p.2251–2259)。Yacob，Zekarias；Nan，Alexandrina；Liebscher，Juergen等人公开了一种羟基-PEG4-丙酸叔丁酯的制备方法(AdvancedSynthesisandCatalysis，2012，vol.354#17p.3259–3264)。Wu，Xuan；Zong，Xi；Ji，Min等人公开了一种羟基-PEG4-丙酸叔丁酯的制备方法(JournalofChemicalResearch，2016，vol.40，p.368-370)。上述方法均是以四甘醇为原料，钠块做碱催化，经过加成得到产品。该方法会生成大量双取代的副产物，而且用到了危险的化学品钠块，不利于生产。反应路线如下：
技术实现思路
本专利技术提供了一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，该制备方法原料简单易得，产率高，纯化简单；有机碱的使用可以极大提高单取代的羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯的收率，且使得产品的提纯变得更为简单。一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将双羟基聚乙二醇和丙烯酸叔丁酯混合，再加入碱，反应得到羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯经过酸水解得到羟基聚乙二醇丙酸。3)羟基聚乙二醇丙酸与R-OH缩合得到羟基聚乙二醇丙酸酯。所述双羟基聚乙二醇的结构式为：其中n为1～24的整数；其中R-OH为N-羟基丁二酰亚胺、对硝基苯酚、苯并三唑、羰基二咪唑、2，4，6-三氯苯酚之一。进一步地，所述步骤1中的碱为有机碱，所述有机碱为吡啶、甲醇钠、四甲基氢氧化铵、叔丁醇钾中的一种或几种。更进一步地，所述有机碱为四甲基氢氧化铵。进一步地，所述步骤1中的双羟基聚乙二醇、丙烯酸叔丁酯和碱的摩尔比为3～10：1：0.03～0.05。进一步地，所述步骤2中的酸为盐酸，其浓度为4～8mol/L。更进一步的，所述盐酸浓度为4～5mol/L。进一步地，所述步骤2是在反应温度为20℃～70℃，反应时间为10～15h的条件下进行的。更进一步地，所述步骤2的反应温度为40℃～50℃。进一步地，所述步骤3中所需缩合剂为DCC，EDCI，HATU，HOBT中的一种或几种。更进一步地，所述步骤3中所需缩合剂为DCC。进一步地，所述步骤3是在反应温度为20℃～40℃，反应时间为8～15h的条件下进行的。该制备方法如下：同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现为：1、原料简单易得，步骤较短，副产物少，大大降低了纯化难度；2、四甲基氢氧化铵的使用有利于获得单取代的羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；3、制备过程中，不涉及剧毒试剂，对环境污染低，绿色环保；4、设备要求低，操作简单，步骤少，危险系数低，适合工业化大规模生产。具体实施步骤实施例1(1)将100g四甘醇加入至100ml四氢呋喃中，称取1.86g四甲基氢氧化铵加入上述溶液中。称取13g丙烯酸叔丁酯滴加到上述反应液中，25℃搅拌12h。TLC显示反应结束，加20ml水淬灭反应，旋除溶剂四氢呋喃，再加入300ml水，然后用400ml二氯甲烷萃取3次。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干得到粗产物，经柱纯化得到29g产物，产率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.724(t，J＝6.4Hz，2H)；3.672～3.638(m，16H)；3.030(t，J＝4.8Hz，1H)；2.693(t，J＝6.8Hz，2H)；1.460(s，9H)。(2)将步骤(1)得到的29g产品加入到100ml4mol/L的盐酸中，50℃反应10h。TLC显示反应结束，加100ml乙酸乙酯洗2次反应液，旋干水相，得到25g产品，产率94％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.722(t，J＝6.4Hz，2H)；3.652～3.630(m，16H)；3.020(t，J＝4.8Hz，1H)；2.599(t，J＝6.8Hz，2H)。(3)将步骤(2)得到的产品5g加入到100ml二氯甲烷中，再加入2.4gN-羟基丁二酰亚胺，然后冰浴下缓慢加入4.6gDCC，在25℃下，搅拌12h。反应结束，抽滤，滤液旋干，经柱纯化得到6.1g产品，产率：91％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.722(t，J＝6.4Hz，2H)；3.652～3.630(m，16H)；3.020(t，J＝4.8Hz，1H)；2.780(s，4H)；2.745(t，J＝6.8Hz，2H)。实施例2(1)将100g六甘醇加入至100ml四氢呋喃中，称取1.50g四甲基氢氧化铵加入上述溶液中。称取9g丙烯酸叔丁酯滴加到上述反应液中，25℃搅拌12h。TLC显示反应结束，加20ml水淬灭反应，旋除溶剂四氢呋喃，再加入300ml水，然后用300ml二氯甲烷萃取3次。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干得到粗产物，经柱纯化得到25g产物，产率：87.10％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.701(t，J＝6.4Hz，2H)；3.672～3.638(m，24H)；3.120(t，J＝4.8Hz，1H)；2.705(t，J＝6.8Hz，2H)；1.460(s，9H)。(2)将步骤(1)得到的25g产品加入到100ml4mol/L的盐酸中，50℃反应10h。TLC显示反应结束，加100ml乙酸乙酯洗2次反应液，旋干水相，得到20g产品，产率93％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.722(t，J＝6.4Hz，2H)；3.652～3.630(m，24H)；3.104(t，J＝4.8Hz，1H)；2.599(t，J＝6.8Hz，2H)。(3)将步骤(2)得到的产品5g加入到100ml二氯甲烷中，再加入1.8gN-羟基丁二酰亚胺，然后冰浴下缓慢加入3.5gDCC，在25℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将双羟基聚乙二醇和丙烯酸叔丁酯混合，再加入碱，反应得到羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯经过酸水解得到羟基聚乙二醇丙酸；3)羟基聚乙二醇丙酸与R‑OH缩合得到羟基聚乙二醇丙酸酯。所述双羟基聚乙二醇的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将双羟基聚乙二醇和丙烯酸叔丁酯混合，再加入碱，反应得到羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯经过酸水解得到羟基聚乙二醇丙酸；3)羟基聚乙二醇丙酸与R-OH缩合得到羟基聚乙二醇丙酸酯。所述双羟基聚乙二醇的结构式为：其中n为1～24的整数；其中R-OH为N-羟基丁二酰亚胺、对硝基苯酚、苯并三唑、羰基二咪唑、2，4，6-三氯苯酚之一。2.根据权利要求1所述的一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的碱为有机碱。3.根据权利要求1所述的一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶、甲醇钠、四甲基氢氧化铵、叔丁醇钾中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种羟基聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：李虎，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43