一种Momelotinib的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和原料药的制备领域，具体涉及一种Momelotinib的制备方法，包括如下步骤：(1)由4‑硝基氯苯与吗啉制备得到4‑(4‑硝基苯基)吗啉，而后经还原制备得到4‑吗啉基苯胺；(2)由4‑吗啉基苯胺与单氰胺反应制备得到1‑(4‑吗啉基苯基)胍；(3)由4‑乙酰基苯甲酸与氨基乙腈盐酸盐反应制备得到4‑乙酰基‑N‑(氰基甲基)苯甲酰胺；(4)由4‑乙酰基‑N‑(氰基甲基)苯甲酰胺与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到N‑(氰基甲基)‑4‑(3‑(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；(5)由N‑(氰基甲基)‑4‑(3‑(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺和1‑(4‑吗啉基苯基)胍反应制备得到Momelotinib。该方法具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低等特点。

A preparation method of Momelotinib

The invention relates to the field of organic synthesis and the preparation of raw material drugs, in particular to a preparation method of Momelotinib, which comprises the following steps: (1) 4(4_nitrophenyl) morpholine is prepared from 4_nitrochlorobenzene and morpholine, and then is reduced to 4_morpholine aniline; (2) 4_morpholine aniline is prepared by the reaction of 4_morpholine aniline with monocyanamine. 1 (4 morpholinophenyl) guanidine was obtained; (3) 4 (cyanomethyl) benzamide was prepared by the reaction of 4 acetylbenzoic acid with aminoacetylonitrile hydrochloride; (4) N (cyanomethyl) benzamide was prepared by the reaction of 4 (cyanomethyl) benzamide with N, N (dimethylformamide) dimethyl acetal. (5) Momelotinib was synthesized by the reaction of N(cyanomethyl) (3(dimethylamino) acryloyl) benzamide and 1(4_morpholine phenyl) guanidine. The method has the advantages of easy raw material, simple process, convenient operation, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种Momelotinib的制备方法
本专利技术涉及有机合成和原料药的制备领域，特别涉及一种治疗原发性骨髓瘤(MM)药物Momelotinib及其中间体的制备方法。
技术介绍
Momelotinib(CYT-387)是一种ATP竞争性JAK1/JAK2抑制剂，IC50为11nM/18nM，比作用于JAK3选择性约高10倍左右，是由美国吉利德科学公司(GileadSciences,Inc.)研发，目前处于III期临床研究，用于治疗治疗原发性骨髓瘤。化学结构如式I所示的Jak抑制剂Momelotinib，其名称为N-(氰基甲基)4-[2-[[4-(4-吗啡基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺：目前，关于Momelotinib的制备主要采用下列两种方法：方法一为YMBioCsiences公司在专利公开号WO2012149602、WO2009017838、WO2007089768、WO2007089768中采用4-氰基苯硼酸(3)或4-酯基苯硼酸(4)与二氯嘧啶(2)在重金属催化条件偶联制备得到嘧啶衍生物(5)和(6)，合成路线如式II所示。该方法使用价格昂贵的催化剂，如：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)2PdCl2)催化有联反应，收率～60％，故成本很高，且重金属不易除干净，影响产品质量。以4-酯基苯硼酸(4)与二氯嘧啶(2)经偶联、取代、酯水解、缩合4步反应制备得到Momelotinib，总收率～40％。分析上述合成路线，反应路线繁多，副产物复杂，在一定程度上制约Momelotinib工业化生产。方法二(公开号CN105837515A、NewandPracticalSynthesisofMomelotinib)中，采用的4-吗啉基苯胺(7)与单氰胺水溶液回流得到1-(4-吗啉基苯基)胍(12)；4-乙酰基苯甲酸甲酯(13)与DMF-DMA回流得到4-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯(14)；将化合物12和化合物14加碱成环、再经减水解得到4-(2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸(10)，在由化合物10与氨基乙腈盐酸盐、EDC、HOBT反应制得目标产物MoMelotinib，合成路线如式Ⅲ所示。该方法使用氢氧化锂用于酯的水解，产率不高，而且会有大量废水生产，不利于环境保护。因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、经济环保、收率更高且适合工业化生产的Momelotinib制备方法。
技术实现思路
针对现有技术中的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的Momelotinib的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种Momelotinib的制备方法，包括如下步骤：(1)由4-硝基氯苯与吗啉制备得到4-(4-硝基苯基)吗啉，而后经还原制备得到4-吗啉基苯胺；(2)由4-吗啉基苯胺与单氰胺反应制备得到1-(4-吗啉基苯基)胍；(3)由4-乙酰基苯甲酸与氨基乙腈盐酸盐反应制备得到4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；(4)由4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；(5)由N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺和1-(4-吗啉基苯基)胍反应制备得到Momelotinib。所述的Momelotinib的制备方法，步骤(1)包括：(a)将4-硝基氯苯与吗啉和碱与溶剂I混合，室温～110℃下反应2～24h得到4-(4-硝基苯基)吗啉；(b)将4-(4-硝基苯基)吗啉与溶剂II混合，加入还原剂I和酸，在室温～80℃反应1～12h得到4-吗啉基苯胺；或者，将4-(4-硝基苯基)吗啉与溶剂III混合，加入催化剂I，通入氢气压力为1～5atm，在室温～60℃反应1～12h得到4-吗啉基苯胺；所述的4-硝基氯苯：吗啉：碱的摩尔比为1：1～2：1～3；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾；所述的溶剂I选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮；所述的溶剂II选自水、乙醇、甲醇或乙酸；所述的还原剂I选自铁粉、锌粉或氯化亚锡；所述的酸选自盐酸或硫酸；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的催化剂I选自雷尼镍或钯-碳。所述的Momelotinib的制备方法，步骤(2)包括：将4-吗啉基苯胺与溶剂混合，加入酸和单氰胺，在50～100℃反应2～24h，制备得到1-(4-吗啉基苯基)胍；所述的4-吗啉基苯胺：酸：单氰胺的摩尔比为1：1～5：1～5；所述的溶剂选自甲醇、乙醇或水；所述的酸选自盐酸、硝酸。所述的Momelotinib的制备方法，步骤(3)包括：将4-乙酰基苯甲酸、氨基乙腈盐酸盐、缩合剂、有机碱与溶剂混合，于0～60℃反应2～24h，得到4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；所述的4-乙酰基苯甲酸：氨基乙腈盐酸盐：缩合剂：有机碱的摩尔比为1：1～3：1～3：1～6；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈；所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙胺基乙胺或吡啶。所述的Momelotinib的制备方法，步骤(4)包括：将4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和溶剂混合，在50～120℃反应2～4d，制备得到N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；所述的4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：3～5；所述的溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。所述的Momelotinib的制备方法，步骤(5)包括：将1-(4-吗啉基苯基)胍与4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺和溶剂混合，在50～140℃反应1～3d，得到Momelotinib；所述的1-(4-吗啉基苯基)胍：4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺的摩尔比为1：0.8～1.2；所述的溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。本专利技术的设计思想是：使用较为常见且易得的原料，通过非高温高压的反应条件，采取汇聚式合成策略，使用最少的步骤来工业生产抗肿瘤药物Momelotinib，有良好的应用前景。相对于现有技术，本专利技术的优点及有益效果在于：(1)本专利技术以较为常见的4-硝基氯苯、4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺、单氰胺、氨基乙腈盐酸盐等为起始原料，中间步骤使用吗啉、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛等常见化学品和常规溶剂，具有原料易得的优点。(2)本方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；另外，后处理方法简单方便，降低实验废物排放，适合放大制备。(3)本方法采用汇聚式合成策略，有利于提高总收率、降低化学合成风险，更适合于放大制备。(4)本方法的各步骤收率及总收率高，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物为抗肿瘤药物Momelotinib，目前处于III期临床研究，故而有利于该原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Momelotinib的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)由4‑硝基氯苯与吗啉制备得到4‑(4‑硝基苯基)吗啉，而后经还原制备得到4‑吗啉基苯胺；(2)由4‑吗啉基苯胺与单氰胺反应制备得到1‑(4‑吗啉基苯基)胍；(3)由4‑乙酰基苯甲酸与氨基乙腈盐酸盐反应制备得到4‑乙酰基‑N‑(氰基甲基)苯甲酰胺；(4)由4‑乙酰基‑N‑(氰基甲基)苯甲酰胺与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到N‑(氰基甲基)‑4‑(3‑(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；(5)由N‑(氰基甲基)‑4‑(3‑(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺和1‑(4‑吗啉基苯基)胍反应制备得到Momelotinib。

【技术特征摘要】
1.一种Momelotinib的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)由4-硝基氯苯与吗啉制备得到4-(4-硝基苯基)吗啉，而后经还原制备得到4-吗啉基苯胺；(2)由4-吗啉基苯胺与单氰胺反应制备得到1-(4-吗啉基苯基)胍；(3)由4-乙酰基苯甲酸与氨基乙腈盐酸盐反应制备得到4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；(4)由4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；(5)由N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺和1-(4-吗啉基苯基)胍反应制备得到Momelotinib。2.根据权利要求1所述的Momelotinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：(a)将4-硝基氯苯与吗啉和碱与溶剂I混合，室温～110℃下反应2～24h得到4-(4-硝基苯基)吗啉；(b)将4-(4-硝基苯基)吗啉与溶剂II混合，加入还原剂I和酸，在室温～80℃反应1～12h得到4-吗啉基苯胺；或者，将4-(4-硝基苯基)吗啉与溶剂III混合，加入催化剂I，通入氢气压力为1～5atm，在室温～60℃反应1～12h得到4-吗啉基苯胺；所述的4-硝基氯苯：吗啉：碱的摩尔比为1：1～2：1～3；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾；所述的溶剂I选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮；所述的溶剂II选自水、乙醇、甲醇或乙酸；所述的还原剂I选自铁粉、锌粉或氯化亚锡；所述的酸选自盐酸或硫酸；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的催化剂I选自雷尼镍或钯-碳。3.根据权利要求1所述的Momelotinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：将4-吗啉基苯胺与溶剂混合，加入酸和单氰胺，在50～100℃反应2～24h，制备得到1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：于凯，赵智伟，曲媛媛，王伟，王晗，
申请(专利权)人：抚顺大恒化工有限公司，沈阳金久奇科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21