一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，通过对反应物分子中电子云环境的分析，开发了以式II化合物为原料，先引入苄基，再还原，氯代，随后去苄基，成三苯基膦盐，再通过缩合等反应制备去甲基瑞舒伐他汀钙的新方法；该制备方法，通过苄基的引入，改变了分子电子环境，不仅使化合物IV的还原反应顺利进行，并使得还原产物V固体化，利于后期的分离纯化，因此，该路线反应收率高，后处理简单方便的，更适合去甲基瑞舒伐他汀钙的批量制备。

A preparation method of demethylation rosuvastatin calcium

The present invention discloses a preparation method of desmethylrosuvastatin calcium. By analyzing the electronic cloud environment in the reactant molecule, a desmethylrosuvastatin calcium was prepared from formula II compound by introducing benzyl group, then reducing and chlorinating, then removing benzyl group, forming triphenylphosphine salt, and then condensation reaction. The new preparation method, through the introduction of benzyl groups, changes the molecular electronic environment, not only makes the reduction reaction of compound IV go on smoothly, but also makes the reduction product V solidified, which is conducive to the separation and purification of the later stage. Therefore, the route has high yield, simple and convenient post-treatment, and is more suitable for desmethylrosuvastatin calcium. Batch preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，由于其药物疗效优于已上市的其他他汀类药物，因此被誉为“超级他汀”。国内目前有南京先声，鲁南贝特，正大天晴等多个公司被国家食品药品监督管理局批准，仿制生产。式I所示的去甲基瑞舒伐他汀钙，作为瑞舒伐他汀钙的降解产物，不仅对于瑞舒他汀钙的质量控制，有着非常大的意义，而且可以用于瑞舒伐他汀钙的生产中控，杂质的定性和定量分析，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。截止目前，仅有一篇关于去甲基瑞舒伐他汀钙制备的报道(WO0185702)，在该专利报道的合成路线中，多步产物为油状物，只能使用柱层析的方式进行分离纯化。并且，按照该专利报道，在重复该反应操作时，发现第二步还原反应，反应体系非常复杂，基本没有主要产物，且只能通过多次柱层析的方式，进行分理纯化，导致去甲基瑞舒伐他汀钙合成路线的总收率十分低。鉴于目前我国对仿制药的质量要求不断提高，去甲基瑞舒伐他汀钙在瑞舒伐他汀钙质量控制方面的意义重大，且去甲基瑞舒伐他汀钙的报道合成路线，仍存在收率低，难分离纯化，不适合批量制备的问题，因此开发一条新的去甲基瑞舒伐他汀钙的合成路线是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种反应收率高，后处理简单方便的，适合批量合成的去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括下述步骤：步骤一，碱性条件下，式II化合物与对甲基苯磺酰氯和甲磺酰胺反应，得到化合物III；步骤二，碱性条件下，式III化合物与苄氯反应，经重结晶，得到化合物IV；步骤三，惰性环境下，化合物IV经DIBAL-H还原，经重结晶，得到化合物V；步骤四，惰性环境下，化合物V与二氯亚砜反应，得到化合物VI；步骤五，化合物VI脱保护，得到化合物VII；步骤六，惰性环境下，化合物VII与三苯基膦反应，过滤，得到化合物VIII；步骤七，碱性条件下，化合物VIII与化合物IX缩合，得到化合物X；步骤八，酸性条件下，化合物X双羟基保护基水解，得到化合物XI；步骤九，碱性条件下，化合物XI酯基水解，随后与氯化钙成钙盐，得到目标化合物I。作为一种优选的技术方案，在所述步骤一和步骤二中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙腈，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合溶剂。作为一种优选的技术方案，在所述步骤一、步骤二和步骤七中，所述碱性条件由碱性物质提供，碱性物质为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或一种以上的混合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或一种以上的混合物。作为一种优选的技术方案，所述无机碱为碳酸钾。作为一种优选的技术方案，在所述步骤二中，重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙醇混合溶剂、正己烷与乙醇混合溶剂、异丙醚与乙醇混合溶剂或甲基叔丁醚与乙醇混合溶剂。作为一种优选的技术方案，在所述步骤二中，重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙醇混合溶剂，正己烷与乙醇的体积比为1:10～1:30。作为一种优选的技术方案，在所述步骤三、步骤四和步骤六中，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或一种以上的混合溶剂。作为一种优选的技术方案，在所述步骤三中，重结晶处理时采用的溶剂为异丙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或一种以上的混合溶剂。作为一种优选的技术方案，在所述步骤五中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂。作为一种优选的技术方案，在所述步骤五中，脱苄基试剂为Pd/C-H2或者Pd(OH)2/C-H2体系。由于采用了上述技术方案，一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，通过对反应物分子中电子云环境的分析，开发了以式II化合物为原料，先引入苄基，再还原，氯代，随后去苄基，成三苯基膦盐，再通过缩合等反应制备去甲基瑞舒伐他汀钙的新方法；该制备方法，通过苄基的引入，改变了分子电子环境，不仅使化合物IV的还原反应顺利进行，并使得还原产物V固体化，利于后期的分离纯化，因此，该路线反应收率高，后处理简单方便的，更适合去甲基瑞舒伐他汀钙的批量制备。具体实施方式下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本专利技术的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本专利技术的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。因此，描述在本质上是说明性的，而不是用于限制权利要求的保护范围。一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括下述步骤：步骤一，碱性条件下，式II化合物与对甲基苯磺酰氯和甲磺酰胺反应，得到化合物III；步骤二，碱性条件下，式III化合物与苄氯反应，经重结晶，得到化合物IV；步骤三，惰性环境下，化合物IV经DIBAL-H还原，经重结晶，得到化合物V；步骤四，惰性环境下，化合物V与二氯亚砜反应，得到化合物VI；步骤五，化合物VI脱保护，得到化合物VII；步骤六，惰性环境下，化合物VII与三苯基膦反应，过滤，得到化合物VIII；步骤七，碱性条件下，化合物VIII与化合物IX缩合，得到化合物X；步骤八，酸性条件下，化合物X双羟基保护基水解，得到化合物XI；步骤九，碱性条件下，化合物XI酯基水解，随后与氯化钙成钙盐，得到目标化合物I。在所述步骤一和步骤二中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙腈，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合溶剂。所述步骤一的反应溶剂优选乙酸丁酯和乙腈；所述步骤二的反应溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。在所述步骤一、步骤二和步骤七中，所述碱性条件由碱性物质提供，碱性物质为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或一种以上的混合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或一种以上的混合物。所述无机碱优选碳酸钾。在所述步骤二中，重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙醇混合溶剂、正己烷与乙醇混合溶剂、异丙醚与乙醇混合溶剂或甲基叔丁醚与乙醇混合溶剂。在所述步骤二中，重结晶处理时采用的溶剂优选正己烷与乙醇混合溶剂，正己烷与乙醇的体积比为1:10～1:30。在所述步骤三、步骤四和步骤六中，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或一种以上的混合溶剂。所述有机溶剂优选甲苯。在所述步骤三中，重结晶处理时采用的溶剂为异丙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或一种以上的混合溶剂。重结晶处理时采用的溶剂优选甲苯。在所述步骤五中，反应溶剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

【技术特征摘要】
1.一种去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：步骤一，碱性条件下，式II化合物与对甲基苯磺酰氯和甲磺酰胺反应，得到化合物III；步骤二，碱性条件下，式III化合物与苄氯反应，经重结晶，得到化合物IV；步骤三，惰性环境下，化合物IV经DIBAL-H还原，经重结晶，得到化合物V；步骤四，惰性环境下，化合物V与二氯亚砜反应，得到化合物VI；步骤五，化合物VI脱保护，得到化合物VII；步骤六，惰性环境下，化合物VII与三苯基膦反应，过滤，得到化合物VIII；步骤七，碱性条件下，化合物VIII与化合物IX缩合，得到化合物X；步骤八，酸性条件下，化合物X双羟基保护基水解，得到化合物XI；步骤九，碱性条件下，化合物XI酯基水解，随后与氯化钙成钙盐，得到目标化合物I。2.如权利要求1所述的去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在所述步骤一和步骤二中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙腈，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合溶剂。3.如权利要求1所述的去甲基瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在所述步骤一、步骤二和步骤七中，所述碱性条件由碱性物质提供，碱性物质为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，周长岳，叶银梅，陈立芳，石利平，万新强，徐春涛，庞小召，李娜，庞峰飞，黄忠，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32