新吡咯烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新吡咯烷衍生物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，特别是涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶、特别是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先(preferential)抑制剂的化合物。本专利技术特别涉及式(I)化合物其中R1是氢、烷基、卤代烷基、卤素或三唑基；且R2是(卤代)(氧基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、(烷基)(卤代烷基)吡唑基、卤代烷氧基苯基、烷氧基苯基、环烷基氧基苯基、环烷基氧基、烷基四唑基、三唑基、烷基三唑基、二烷基三唑基、卤代三唑基、卤代烷基吡唑基、甲酰基苯基、氨基嘧啶基、氰基苯基、(烷氧基)(二卤代)苯基、羟基烷基苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基、烷氧基嘧啶基、二烷基异唑基或(卤代)(卤代烷基)三唑基；或其药学上可接受的盐或酯。本专利技术的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)特别是组织蛋白酶S的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、sjorgen综合征、红斑狼疮、神经性疼痛、I型糖尿病、哮喘和皮肤相关免疫疾病是用组织蛋白酶S抑制剂治疗的合适疾病。本专利技术的目的是式(I)化合物及其上述盐本身及其作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药学上可接受的盐的药物，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病，特别是用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的用途，以及所述化合物和盐在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的药物中的用途。哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理学事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易控制的药物靶标，因为它可以用小分子抑制酶活性，因此对于制药工业而言很感兴趣(Bromme,D.(2001),'Papain-likecysteineproteases',CurrProtocProteinSci,第21章,21单元2；Roberts,R.(2005),'Lysosomalcysteineproteases:structure,functionandinhibitionofcathepsins',DrugNewsPerspect,18(10),605-14)。组织蛋白酶S在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突细胞以及平滑肌细胞中显著表达。(Hsing,L.C.和Rudensky,A.Y.(2005),'ThelysosomalcysteineproteasesinMHCclassIIantigenpresentation',ImmunolRev,207,229-41；Rudensky,A.和Beers,C.(2006),'Lysosomalcysteineproteasesandantigenpresentation',ErnstScheringResFoundWorkshop,(56),81-95)。虽然组织蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱表达，但在动脉粥样硬化动脉中可见强烈的上调(Liu,J.,等人(2006),'IncreasedserumcathepsinSinpatientswithatherosclerosisanddiabetes',Atherosclerosis,186(2),411-9；Sukhova,G.K.,等人(1998),'ExpressionoftheelastolyticcathepsinsSandKinhumanatheromaandregulationoftheirproductioninsmoothmusclecells',JClinInvest,102(3),576-83)。临床前数据表明组织蛋白酶S的功能对动脉粥样硬化至关重要，因为当在适当的小鼠模型中测试时，组织蛋白酶S缺陷小鼠具有减少的动脉粥样硬化表型。在LDL-Rec缺陷小鼠中，报道了减少的脂质积聚、弹性蛋白纤维分解和慢性动脉炎症。在APOE缺陷小鼠中，报道了急性斑块破裂事件的显著减少。当慢性肾病被引入CatS/InAPO-E缺陷小鼠时，在动脉和心脏瓣膜的抗动脉粥样硬化活性之外，可以看到加速钙化的强烈减少(Aikawa,E.,等人(2009),'ArterialandaorticvalvecalcificationabolishedbyelastolyticcathepsinSdeficiencyinchronicrenaldisease',Circulation,119(13),1785-94；deNooijer,R.,等人(2009),'LeukocytecathepsinSisapotentregulatorofbothcellandmatrixturnoverinadvancedatherosclerosis',ArteriosclerThrombVascBiol,29(2),188-94；Rodgers,K.J.,等人(2006),'DestabilizingroleofcathepsinSinmurineatheroscleroticplaques',ArteriosclerThrombVascBiol,26(4),851-6；Sukhova,G.K.,等人(2003),'DeficiencyofcathepsinSreducesatherosclerosisinLDLreceptor-deficientmice',JClinInvest,111(6),897-906)。这表明，组织蛋白酶S的潜在抑制剂可通过减少细胞外基质分解、减少促炎状态和减少加速钙化及其随后的临床表现来稳定动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化模型中描述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S参与稳定斑块的细胞外基质的降解。特别是，组织蛋白酶S具有强大的弹性蛋白溶解活性，可以在中性pH值下发挥作用，这是区分组织蛋白酶S与其他所有组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是参与抗原加工特别是抗原呈递细胞中恒定链的切割的主要蛋白酶，导致T细胞对动脉粥样硬化组织的慢性炎症的贡献减少。炎症升高导致进一步的氧化和蛋白水解组织损伤并随后斑块不稳定(Cheng,X.W.,等人(2004),'Increasedexpressionofelastolyticcysteineproteases,cathepsinsSandK,intheneointimaofballoon-injuredratcarotidarteries',AmJPathol,164(1),243-51；Driessen,C.,等人(1999),'CathepsinScontrolsthetraffickingandmaturationofMHCclassIImoleculesindendriticcells',JCellBiol,147(4),775-90；Rudensky,A.和Beers,C.(2006),'Lysosomalcysteineproteasesandanti本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.26 EP 16157679.81.式(I)化合物其中R1是氢、烷基、卤代烷基、卤素或三唑基；且R2是(卤代)(氧基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、(烷基)(卤代烷基)吡唑基、卤代烷氧基苯基、烷氧基苯基、环烷基氧基苯基、环烷基氧基、烷基四唑基、三唑基、烷基三唑基、二烷基三唑基、卤代三唑基、卤代烷基吡唑基、甲酰基苯基、氨基嘧啶基、氰基苯基、(烷氧基)(二卤代)苯基、羟基烷基苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基、烷氧基嘧啶基、二烷基异唑基或(卤代)(卤代烷基)三唑基；或其药学上可接受的盐或酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基、卤代烷基或卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基或氯。4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中R2是(烷基)(卤代烷基)吡唑基、烷基四唑基、三唑基、烷基三唑基、二烷基三唑基、卤代三唑基、卤代烷基吡唑基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基或二烷基异唑基。5.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中R2是(甲基)(三氟甲基)吡唑基、甲基四唑基、三唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、氯三唑基、三氟甲基吡唑基、二氟甲基吡唑基、二甲基噻唑基、甲基噻唑基或二甲基异唑基。6.根据权利要求1至5中任何一项所述的化合物，其选自：(2S,4R)-4-[4-(2-氯-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(2'-三氟甲氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(2'-乙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(2'-环丙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(4-环丁氧基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2,4-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-环丁氧基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(2S,4R)-4-[4-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-[4-(3-氯-[1,2,4]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2'-氰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-4',5'-二氟-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(羟基甲基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]三唑-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]三唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-[4-(1-二氟甲基-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·哈普，B·库恩，T·吕贝斯，JU·彼得斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH