具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种具有C‑Jun N‑末端激酶(JNK)抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途。本发明专利技术所述的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐对C‑Jun N‑末端激酶(JNK)表现出优异的抑制活性，因此，可以预见在预防或治疗退行性脑神经系统疾病方面可能采用更基本的方法和靶向治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途
本专利技术涉及具有C-JunN-末端激酶(JNK)抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途。背景在最近人口老龄化增加的同时，患有退行性脑神经系统疾病的患者迅速增加。退行性脑神经系统疾病可能由于老龄化，由如循环系统疾病等成人疾病引起的继发症状，或如交通事故、工业事故、一氧化碳中毒等物理、机械因素引起的脑神经细胞结构退化而发生，其中已知与其相关疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、中风等。同时，被归类为丝氨酸-苏氨酸激酶的C-JunN-末端激酶(JNK)也称为应激活化蛋白激酶(SAPK)，其是丝裂原活化蛋白激酶的三种亚型之一。JNK在与如细胞因子、丝裂原、渗透压、紫外线辐射等多种刺激物反应中被激活，其中已知这种活化的JNK刺激许多转录因子(包括AP-1的C-Jun)的磷酸化，以及细胞内蛋白质(如与细胞凋亡有关的Bcl2、p53等)的磷酸化。此外，JNK基因通过剪接过程形成不同的蛋白质亚型。其中，JNK3的分布集中在脑组织中，不同于大约10种其他相同类型的蛋白亚型，因此对JNK3与退行性脑神经系统疾病之间的关系进行了各种研究。特别地，JNK3对导致阿尔茨海默氏病的主要原因的淀粉样前蛋白(APP)进行磷酸化活化，使得APP定位于细胞膜上并刺激其转化为β淀粉样蛋白。通过这样形成β淀粉样蛋白，然后其产生的毒性诱导神经元细胞死亡。在这种情况下，据报道，JNK3这种活化是一个主要因素。此外，可以看出患有家族性阿尔茨海默病(FAD)的小鼠通过移除JNK3显示寡聚β淀粉样蛋白显著减少和认知能力增加，并且还发现JNK3基因缺失的小鼠获得对MPTP(一种引起帕金森病的物质)的抵抗；对谷氨酸类似物(一种神经毒性物质)的不良反应产生抑制作用等等。在这样的背景下，一直在积极地研究以进行寻找一种JNK3抑制剂作为治疗退行性脑神经系统疾病的新物质(韩国专利公开号2001-0029352)，但它们还不足以产生令人满意的结果。专利技术详述技术问题本专利技术用于解决上述问题，其中本专利技术人进行了一项示例性研究，以发现一种可作为退行性脑神经系统疾病治疗剂的新型物质，从而鉴定一种显示JNK抑制活性的新型咪唑衍生物并相应地完成本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一种制备具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病的药物组合物，其包含上述咪唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。然而，本专利技术要实现的技术主题不受上述任务的限制，并且本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解本文未提及的其他任务。技术方案为达到上述本专利技术的目的，本专利技术提供以下式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。[式1]在上述式1中，R1为C4-C10芳基、C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，以及其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，以及其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。此外，如以下反应式1所示，本专利技术提供了制备上述咪唑衍生物的方法，包括以下步骤：式I化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶进行布赫瓦尔德(Buchwald)胺化偶联反应，制备式II化合物(步骤1)；对上述步骤1中制备的式II化合物进行氧化，制备式III化合物(步骤2)；和用胺基取代在上述步骤2中制备的式III化合物的甲磺酰基，制备式IV化合物(步骤3)。[反应式1](在上述式I至IV中，R1和R2如权利要求1的式1中所定义。)此外，本专利技术提供一种用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病的药物组合物，其包含上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。在本专利技术的一个示例性实施方案中，上述退行性脑神经系统疾病可选自下组：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性硬化和中风。在本专利技术的另一个示例性实施方案中，上述组合物可以抑制选自下组中一种的活性：C-JunN末端激酶1(JNK1)、C-JunN末端激酶2(JNK2)和C-JunN-末端激酶3(JNK3)。此外，本专利技术提供一种治疗退行性脑神经系统疾病的方法，包括步骤：将上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐给予对象。此外，本专利技术提供了一种上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐在治疗退行性脑神经系统疾病中的用途。有益效果本专利技术所述的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐显示出对C-JunN-末端激酶(JNK)优异的抑制活性，因此预期包含上述衍生物的药物组合物可有价值地用于预防和治疗退行性脑神经系统疾病。最佳专利技术方式在下文中，将更详细地描述本专利技术。本专利技术提供如下式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：[式1]在上述式1中，R1是C4-C10芳基、C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基是选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。这里，“取代的”基团是其中至少一个氢原子被至少一个非氢原子基团取代的基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.29 KR 10-2016-00116831.式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：[式1]在上述式1中，R1是C4-C10芳基，C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷氧基、C2-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。2.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和R2是C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R2可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。3.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，其中R1可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；和R2为C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和哌啶基，其中R2可以为未取代的或被C2-C10烷基羰基或C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代。4.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，其中苯基可以是未取代的或被C1-C6卤代烷基或卤素中的至少一个取代；和R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可以是未取代的或被C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代。5.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，其中苯基可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：氟、氯和三氟甲基；和R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可以是未取代的或被环丙烷羰基取代。6.如权利要求1所述的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述式1所示的咪唑衍生物为：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(喹啉-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：河廷美，S·I·梁，李贞宪，
申请(专利权)人：三进制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR