本发明专利技术涉及化合物，其为(S)‑4‑((S)‑3‑氟‑3‑(2‑(5,6,7,8‑四氢‑1,8‑萘啶‑2‑基)乙基)吡咯烷‑1‑基)‑3‑(3‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(1:1)柠檬酸盐，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗(包括在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症，特别是特发性肺纤维化)中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(1:1)柠檬酸盐专利
本专利技术涉及作为αvβ6整联蛋白拮抗剂的吡咯烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，和它们在治疗中(尤其在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症中)的用途，化合物在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症的药物中的用途，和用于治疗人中的需要αvβ6整联蛋白的拮抗作用的病症的方法。专利技术背景整联蛋白超家族蛋白是由α和β亚基构成的异源二聚细胞表面受体。已经报道了至少18种α亚基和8种β亚基，其已经表明形成24种不同的α/β异源二聚体。每条链包含大细胞外结构域(对于β亚基，>640个氨基酸，对于α亚基，>940个氨基酸)，每条链具有约20个氨基酸的跨膜跨越区域，并且通常每条链具有30-50个氨基酸的短胞质尾。不同的整联蛋白已经显示参与繁多的细胞生物学，包括细胞粘附至细胞外基质，细胞-细胞相互作用，和对细胞迁移、增殖、分化和存活的影响(Barczyk等人,CellandTissueResearch,2010,339,269)。整联蛋白受体通过短蛋白-蛋白结合界面与结合蛋白相互作用。整联蛋白家族可以分为在此类配体中共享相似的结合识别基序的亚家族。主要的亚家族是RGD-整联蛋白，其识别在其蛋白序列内含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配体。在该亚家族中存在8种整联蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8共享共同的αv亚基和不同的β亚基，且αvβ1、α5β1和α8β1共享共同的β1亚基和不同的α亚基。β1亚基已经显示与11种不同的α亚基配对，其中只有上述列出的3种共同识别RGD肽基序(Humphries等,JournalofCellScience,2006,119,3901)。8种结合RGD的整联蛋白对不同的含有RGD的配体具有不同的结合亲和力和特异性。配体包括蛋白诸如纤连蛋白、玻连蛋白、骨桥蛋白和转化生长因子β1和β3(TGFβ1和TGFβ3)的潜在相关肽(LAP)。与TGFβ1和TGFβ3的LAP结合的整联蛋白已经显示在几个系统中能够激活TGFβ1和TGFβ3生物活性，和随后的TGFβ-驱动的生物学(Worthington等,TrendsinBiochemicalSciences,2011,36,47)。这种配体的多样性，连同结合RGD的整联蛋白的表达模式，为疾病干预产生了多种机会。此类疾病包括纤维变性疾病(Margadant等人,EMBOreports,2010,11,97)、炎性病症、癌症(Desgrosellier等人,NatureReviewsCancer,2010,10,9)、再狭窄和具有血管生成组分的其它疾病(Weis等人,ColdSpring.Harb.Perspect.Med.2011,1,a006478)。文献中已经公开了大量的αv整联蛋白拮抗剂(Goodman等人,TrendsinPharmacologicalSciences,2012,33,405)，包括抑制剂抗体、肽和小分子。对于抗体，这些包括泛-αv拮抗剂英妥木单抗和Abituzumab(Gras,DrugsoftheFuture,2015,40,97)，选择性αvβ3拮抗剂埃达珠单抗，和选择性αvβ6拮抗剂STX-100。西仑吉肽(Cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5两者的环状肽拮抗剂，且SB-267268是抑制αvβ3和αvβ5两者的化合物的实例(Wilkinson-Berka等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006,47,1600)。化合物充当αv整联蛋白的不同组合的拮抗剂的专利技术使得能够产生且适合于特定疾病适应症的新药。肺纤维化代表几种间质性肺病的终末期，包括特发性间质性肺炎，并且其特征在于细胞外基质在肺间质中的过度沉积。在特发性间质性肺炎中，特发性肺纤维化(IPF)代表最常见和最致命的病症，其在诊断后典型的存活时间为3至5年。IPF中的纤维化通常是进行性的，当前药理学干预是难治的，并且不可避免地导致由于功能性肺泡单位的闭塞引起的呼吸衰竭。IPF在美国和欧洲影响约50万人。有体外实验、动物和IPF患者免疫组织化学数据支持上皮细胞限制性整联蛋白αvβ6在TGFβ1的活化中的关键作用。这种整联蛋白的表达在正常上皮组织中较低，并且在损伤的和发炎的上皮(包括IPF中的活化的上皮)中明显上调。因此，靶向这种整联蛋白降低了干扰更宽的TGFβ内稳态作用的理论可能性。已经显示通过抗体阻断对αvβ6整联蛋白的部分抑制可预防肺纤维化而不加重炎症(HoranGS等人,Partialinhibitionofintegrinαvβ6preventspulmonaryfibrosiswithoutexacerbatinginflammation.AmJRespirCritCareMed2008177：56-65)。在肺纤维化之外，αvβ6也被认为是其他器官(包括肝和肾)的纤维化病的重要启动子(在HendersonNC等人,integrin-mediatedregulationofTGFβinFibrosis,BiochimicaetBiophysicaActa–MolecularBasisofDisease20131832：891-896中综述)，其表明αvβ6拮抗剂可有效地治疗多器官中的纤维化疾病。与几个结合RGD的整联蛋白可以结合并激活TGFβ的观察相一致，最近发现不同的αv整联蛋白涉及纤维化疾病(HendersonNC等人TargetingofαvintegrinidentifiesacoremolecularpathwaythatregulatesfibrosisinseveralorgansNatureMedicine2013Vol19,Number12：1617-1627；SarrazyV等人Integrinsαvβ5andαvβ3promotelatentTGF-β1activationbyhumancardiacfibroblastcontractionCardiovascRes2014102：407-417；MinagawaS等人SelectivetargetingofTGF-βactivationtotreatfibroinflammatoryairwaydiseaseSciTranslMed2014Vol6,Issue241：1-14；ReedNI等人,Theαvβ1integrinplaysacriticalinvivoroleintissuefibrosisSciTranslMed2015Vol7,Issue288：1-8)。因此，针对结合RGD的整联蛋白家族的特定成员的抑制剂或具有结合RGD的整联蛋白家族内的特异性选择性指纹的抑制剂可有效治疗多器官中的纤维化疾病。已经描述了一系列针对αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的整联蛋白拮抗剂的SAR关系(M本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物，其为(S)‑4‑((S)‑3‑氟‑3‑(2‑(5,6,7,8‑四氢‑1,8‑萘啶‑2‑基)乙基)吡咯烷‑1‑基)‑3‑(3‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(1:1)柠檬酸盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.18 GB 1604589.01.化合物，其为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(1:1)柠檬酸盐。2.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。3.根据权利要求2的药物组合物，其为适合口服给药的形式。4.根据权利要求3的药物组合物，其为胶囊。5.根据权利要求1的化合物或根据权利要求2-4中任一项的药物组合物，其用于治疗。6.根据权利要求1的化合物或根据权利要求2-4中任一项的药物组合物，其用于治疗需要αvβ6受体拮抗剂的疾病或病症。7.权利要求6中用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：T巴雷特，RJD哈特利，SJF麦克唐纳，P萨克拉特瓦拉，SYE谢，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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