灭活循环核酸的血液处理制造技术

技术编号:19243906 阅读:22 留言:0更新日期:2018-10-24 06:14
本发明专利技术涉及一种用于血液处理的装置,其包括固相,在该固相上固定有多肽,该多肽适合于使游离核酸失活。合适的多肽例如是脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、DNA甲基转移酶或胞嘧啶脱氨酶。本发明专利技术还包括这种装置用于治疗患有慢性肾衰竭、癌症或红斑狼疮的患者的用途,以及用于血液处理的方法和系统,其中在体外使游离核酸失活。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】灭活循环核酸的血液处理本专利技术涉及一种血液处理装置,其包括固相,在该固相上固定有多肽以灭活游离核酸。用血液透析或腹膜透析方法治疗的患者,其促炎细胞因子水平上升,例如通过NFκB信号通路释放的TNF-α、IL-6、IL-12和IL-1β与正常人群相比水平上升。其根本原因有不同的解释。在任何情况下,这些上升的炎症物质浓度与慢性透析患者的不良生存率相关(PanichiV.,PaolettiS.etal.Inflammatorypatterninhemodiafiltration.Contrib.Nephrol.2008;161:185-190),其后果是存在从病因上抑制基本的信号级联的诱导的需求。如果可以抑制促炎细胞因子的释放,则可增加患者的存活机会。诱导和释放促炎细胞因子的众多已知原因之一是血液循环中的游离DNA与识别PAMP结构的受体(病原体相关的分子模式)之间的接触。检测PAMP的相关PRR蛋白(模式识别受体)是一种系统发生学上古老的受体分子的异质性系统,该系统识别病原体的基本结构并发出相应的信号以激活免疫系统。因此,例如,由革兰氏阴性细菌释放的脂多糖(LPS,同义词:内毒素),在与全血接触时即使是最小量也会诱导释放促炎细胞因子。内毒素的生物活性脂质A部分的识别通过TLR-4受体(toll样受体)完成,TLR-4受体能够识别不同种类的细菌的脂质A结构,尽管后者在微观结构上有所不同(MedzhitovR.M.,JanewayC.InnateImmunity.N.Engl.J.Med.2000;338:338-344)。此外,人血液的C-反应蛋白识别存在于细菌细胞上的磷酸胆碱基团。在这种情况下,通过下游的补体介导的活化程序也释放促炎细胞因子(Tillet,W.S.,FrancisT.J.Serologicalreactionsinpneumoniawithanon-proteinsomaticfractionofpneumococcus.J.Exp.Med.1930;52:561-585.BlackS.,KushnerI.etal.C-reactiveprotein.J.Biol.Chem.2004;279:48487-48490)。另一种名为TLR-9的PRR被记载用于识别DNA(ChiH.,FlavellR.A.Innaterecognitionofnon-selfnucleidacids.GenomeBiol.2008;9:211)。以往发现该TLR-9识别细菌DNA,并被后者所激活。但是,TLR-9与人体内源性DNA的反应尚不明确,因此在专家圈中曾讨论过细菌DNA片段对透析液的污染(KwanB.C.H.,ChowK.M.etal.Effectofusingultrapuredialysateforhemodialysisonthelevelofcirculatingbacterialfragmentinrenalfailurepatients.Nephron.Clin.Pract.2013;123:246-253.Schindler,R.,BeckW.etal.ShortbacterialDNAfragments:detectioninthedialysateandinductionofcytokines.J.Am.Soc.Nephrol.2004;15:3207-3214)。然而,还已知在慢肾脏疾病(CKD)患者的血液中存在的游离的凋亡DNA的数量增加。该DNA的确切起源及其释放机制尚未明确。由于游离的循环核酸也可在正常人的血液中检测到(Tamkovich,S.N.,Bryzgunova,O.E.etal.Circulatingnucleicacidsinbloodofhealthymaleandfemaledonors.Clin.Chem.2005;7:1317-1319),因此存在这样的可能性:由于细胞凋亡的增加或者DNA的降解受到了抑制,慢肾脏疾病(CKD)患者中出现上升的游离循环核酸形成速率。特别是由于患者的尿毒症代谢状态,可能形成抑制脱氧核糖核酸酶活性的物质,即恰好是负责DNA降解的酶。目前可证明,这种游离DNA导致促炎细胞因子的释放(AtamaniukJ.,KopechkyC.etal.Apoptoticcell-freeDNApromotesinflammationinhaemodialysispatients.Nephrol.Dial.Transplant.2011;0:1-4)。在心血管研究领域也发现了游离DNA来源的参考文献。在这里证明了不是细胞凋亡降解过程中的人类基因组DNA而是位于细胞内的线粒体DNA(mtDNA)诱导了细胞因子的产生(OkaT.,HikosoS.etal.MitochondrialDNAthatescapesfromautophagycausesinflammationandheartfailure.Nature.2012;485:251-255)。这意味着,类似地,在慢肾脏疾病(CKD)患者的血液中,不仅细菌DNA片段而且最重要的是至少部分以游离形式存在于血液中的人类线粒体DNA诱导了细胞因子的产生。由于系统发育原因(共生理论),与细菌DNA相似,线粒体DNA在统计学上具有不足的CpG二核苷酸,而且与基因组DNA相反,它仅在较小程度上被甲基化。由于与PAMP(非甲基化CpG二核苷酸)的这种相似性,游离的循环线粒体DNA因此可激活TLR-9受体,然后TLR-9受体诱导细胞因子合成。游离的循环DNA也在遗传性自身免疫疾病—红斑狼疮(LE)—的临床表现中起作用。因此,在红斑狼疮(LE)患者的血液中检测到游离核酸,其能诱导抗-DNA抗体形成并因此引起细胞因子的释放和炎症反应(TanE.M.,SchurP.H.etal.Deoxyribonucleicacid(DNA)andantibodiestoDNAintheserumofpatientswithsystemiclupuserythematosus.J.Clin.Invest.1966;46:1732–1740)。这些抗-DNA抗体也对红斑狼疮(LE)患者的肾脏症状起到了实质性影响(Termaat,R.M.,Asmann,M.etal.Anti-DNAantibodiescanbindtotheglomerulusviatwodistinctmechanisms.Anti-DNAantibodies.1992:61)。另一种类型的游离核酸,即mRNA,在癌症患者中浓度增加(TaniN.,IchikawaD.etal.CirculatingCell-freemRNAinPlasmaasaTumorMarkerforPatientswithPrimaryandRecurrentGastricCancer.AnticancerResearch.2007;27:1207-1212.GarciaV.,Garcia,J.M.etal.FreecirculatingmRNAinplasmafrombreastcancerpatientsandclinicaloutcome.CancerLetters.200本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于血液处理的装置,其包括:(a)用于全血或血浆从患者流出和流向所述患者的管道,(b)其上固定有多肽的固相,所述多肽适合于使游离核酸失活。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.09 DE 102016001407.51.一种用于血液处理的装置,其包括:(a)用于全血或血浆从患者流出和流向所述患者的管道,(b)其上固定有多肽的固相,所述多肽适合于使游离核酸失活。2.根据权利要求1所述的装置,其中所述装置还包括:(c)透析器或血液过滤器。3.根据权利要求1或2所述的装置,其中所述多肽选自由以下组成的组:脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、核酸内切酶、核酸外切酶、核糖核酸内切酶、核糖核酸外切酶或具有核酸酶活性的肽。4.根据权利要求1或2所述的装置,其中所述多肽选自由以下组成的组:DNA甲基转移酶1(DNMT1)或具有甲基转移酶活性的肽。5.根据权利要求1或2所述的装置,其中所述多肽具有胞嘧啶脱氨酶活性。6.根据权利要求2至5中任一项所述的装置,其中所述固相在所述透析器或血液过滤器的上游。7.根据权利要求2至5中任一项所述的装置,其中所述固相位于所述透析器或血液过滤器内。8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置,其中所述装置还包括(d)血浆过滤器。9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置,其中其上固定有所述多肽的固相包括中空纤维膜、珠状材料或无纺材料。10.根据权利要求1至9中任一项所述的装置...

【专利技术属性】
技术研发人员:A·劳布罗克R·菲斯拉格
申请(专利权)人:费森尤斯医疗护理德国有限责任公司
类型:发明
国别省市:德国,DE

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