使用FXR激动剂的方法技术

本发明专利技术提供了使用特定FXR激动剂调节法尼醇X受体(FXR)活性，特别是用于治疗或预防肝脏和胃肠道疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用FXR激动剂的方法专利
本专利技术涉及通过使用治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂治疗或预防由FXR介导的肝脏病症的新方案，以及涉及这些方案的方法，用途，组合物。
技术介绍
法尼醇X受体激动剂(FXR)是由胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位(例如肝，肠和肾)表达，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。FXR在肝脏和肠中的作用方式是众所周知的，并且描述于例如(Calkin和Tontonoz，(2012),NatureReviewsMolecularCellBiology13,213-24)。FXR在肝脏和肠中负责通过多种机制调节胆汁酸的产生，结合和消除。在正常生理中，FXR检测到胆汁酸水平升高，并通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌来响应。在肠中，FXR检测到胆汁酸水平升高并降低胆汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。净结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动增加涉及小管和基底侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底侧胆汁酸的摄取并抑制胆汁酸合成。此外，FXR激动剂降低肝脏甘油三酯合成，导致脂肪变性减少，抑制肝星状细胞活化从而减少肝纤维化，且刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节因子)，从而改善肝脏胰岛素敏感性。因此，FXR作为胆汁酸升高的感应器起作用，并启动稳态反应以控制胆汁酸水平，这种反馈机制被认为在胆汁淤积和胆汁酸吸收不良中受损。FXR激动已经在患有胆汁淤积性疾病(Nevens等，J.Hepatol.60(1增1):347A-348A(2014))，胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等，AlimentPharmacol.Ther.41(1):54-64(2014))和非酒精性脂肪性肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)的对象中显示出临床益处。胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用(腹泻或细胞损伤)，因为它们具有洗涤剂特性。此外，它们还可引起瘙痒。奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)，缩写为OCA，也称为INT-747，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，OCA在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)对象中均有效；然而，OCA治疗可能与瘙痒增加有关。在PBC对象或NASH对象中以5mg至50mg的剂量测试OCA。仍然需要针对由FXR介导的肝和胃肠病症的新治疗和疗法，这可能与更有限的副作用相关。
技术实现思路
本专利技术提供治疗，预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，特别是肝和胃肠疾病的方法，包括向有此需要的对象给予治疗有效量的式(I)的FXR激动剂(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，例如，式(II)的FXR激动剂(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)(如本文中定义为化合物A)，其药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，例如，式(III)的FXR激动剂(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸)(化合物B)，式(IV)的物质(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸)(化合物C)，式(V)的物质(即2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸(化合物D)或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了式(I)的FXR激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物(例如，化合物A或其氨基酸偶联物，例如，化合物A的甘氨酸偶联物，牛磺酸偶联物或酰基葡糖苷酸偶联物，例如，化合物A)的新给药方案，用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝和胃肠疾病，以及这些新方案的用途和适于给予这种新方案的药物组合物。这种新的给药方案是有效且耐受良好的方案，用于治疗或预防由人体中的法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和病症。式(I)的化合物(例如化合物A)是非胆汁酸衍生的FXR激动剂。它们在WO2012/087519中描述。非胆汁酸衍生的FXR激动剂具有以下优点：更高的效力，对FXR靶标更高的特异性以及不经过胆汁酸代谢过程的吸收，分布，代谢和消除过程。本文描述了本专利技术的各种枚举实施方式。应当意识到的是，在各实施方式中说明的特征可以与其它说明的特征结合以提供本专利技术的其它实施方式。实施方式1：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物A或其氨基酸偶联物，剂量(例如每天剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，约30μg至约90μg，约40μg至约60μg；或者，剂量范围为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量范围为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量范围为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg。这样的剂量可以是每天一次或两次给药。实施方式2：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物A或其氨基酸偶联物，剂量为约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以用于每天给药(例如每天剂量(dailydose))。这样的剂量可以是每天两次。实施方式3：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物A或其氨基酸偶联物，剂量为约10μg，例如每天一次或两次，例如用于每天给药。实施方式4：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.22 US 62/298,117;2016.11.11 US 62/420,7021.式(I)的化合物其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物在制备用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，例如，肝脏疾病或胃肠道疾病的药物中的用途，其中所述化合物以约3μg至约100μg范围的剂量给予。2.如权利要求1所述的用途，其中所述病症是胆汁酸吸收不良，胆汁酸性腹泻(例如原发性，继发性胆汁酸性腹泻)，胆汁反流性胃炎，胶原性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，改道性结肠炎，不确定性结肠炎，骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病或非经肠营养相关的肝脏疾病。3.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·拉斐特，M·百德曼，陈进，S·林德格伦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH